自闭症基因治疗 《自闭儿》
研究人员10月发表在《自然》(在线)杂志上的结果显示，药物注射可以预防天使综合征小鼠的相应症状。治疗后，小鼠的后腿抓握行为减少，相当于自闭症患者的重复性刻板行为。当实验小鼠被置于空旷场地时，与对照组小鼠相比，治疗组小鼠也更频繁地进入场地中央，这表明它们的焦虑感降低了。在运动协调测试中，接受治疗的小鼠表现也更好。
天使综合征的其他基因治疗方法也存在安全问题。在一项正在进行的临床试验中，患有天使综合征的儿童因腿部力量减弱而被迫停止。这项临床试验使用改良的RNA来激活从父亲那里遗传的UBE3A基因。但研究人员希望他们可以调整药物剂量，并尽快开始新一轮的临床试验。(敬请关注《自闭症的基因治疗(二)》)
Kusher教授指出，“由于这种担忧，到目前为止，在人体内使用CRISPR仍然需要非常非常小心。”
教堂山北卡罗来纳大学的细胞生物学和生理学教授马克·齐尔卡领导了这项研究。他透露，只注射了两针，新的治疗方案就有了效果。
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激活来自父亲的原始沉默但未改变的基因拷贝，可以促进天使综合征小鼠模型中UBE3A蛋白的表达，从而改善天使综合征的症状。但这种作用会随着时间逐渐消失，需要反复向脊髓液或脑内注射药物。
Zylka和他们的同事正试图进行另一个相对安全的基于CRISPR的实验。在这种新的CRIPSR方法中，DNA没有被切割，但从父亲那里继承的UBE3A仍然可以被激活，因此更安全。
在这种情况下，病毒的染色体包含诱导其他核苷酸(核苷酸是基因的组成单位)的信息，然后影响信使RNA。这个新增加的染色体可以使反义RNA失活，从而激活从父亲那里遗传的UBE3A基因。
与正常小鼠相比，天使综合征模型小鼠的大脑更小，但经过治疗后，至少部分小鼠的大脑变大。
康涅狄格大学法明顿分校遗传学和基因组学副教授斯托米·张伯伦(Stormy Chamberlain)认为，这种情况也可能是由每种症状的不同治疗时间窗造成的。我的管家教授没有参与这项研究。之前的研究表明，越早激活UBE3A，越容易改善天使综合征的症状。
天使综合征通常是由UBE3A基因突变或缺失引起的。人类有两个副本——一个来自父母——但一般来说，只有从母亲那里继承的副本才能在神经元中被激活。母亲遗传的UBE3A基因突变，使得UBE3A蛋白无法在大脑中表达，从而导致天使综合征的核心症状:发育迟缓、运动障碍、语言障碍、癫痫，以及常见的自闭症症状。
一般细胞中存在一种DNA衍生的“反义RNA”，阻断从父系遗传的UBE3A的蛋白质表达。本研究的目的是利用CRISPR-Cas9蛋白酶对这段DNA进行切割和编辑(从而激活来自父系来源的UBE3A蛋白的表达)。在体外培养的人类神经元细胞中，这种技术也可以激活从父亲那里继承的UBE3A拷贝，这意味着这种治疗方法在人体中也可能获得成功。
基因治疗，首先需要明确遗传基础。本文报道的天使综合征有明确的遗传基础，取得了突破性进展。然而，其潜在的安全性仍然是一个问题。对于大多数自闭症类型，仍然没有明确的遗传基础。
然而，这种治疗并没有阻止天使综合征的所有症状:小鼠仍然表现出掩埋玻璃珠的行为(一种重复的行为)，只有雌性小鼠的肥胖得到了改善。
张伯伦指出，进一步的研究可能会提高小鼠的治疗效果，但这种方法应用于人类可能还为时过早，因为活性CRISPR蛋白酶可能会切割DNA中一些不可预测的片段。
无害病毒作为载体Zylka的研究小组使用改造后的病毒作为载体，将用于基因编辑的蛋白酶引入小鼠的皮质神经元。他们测试了260种不同的“指导RNA”片段，找到了最合适的一种，它可以在不影响其他基因的情况下，将蛋白酶引入染色体的目标区域，以减少“脱靶效应”。
哥伦比亚大学精神病学教授史蒂文·库什纳(Steven Kushner)说，“这一结果令人兴奋。”库什纳教授没有参与这项研究。
研究人员发现，仅注射两次后，药物就进入了发育中的小鼠大脑的各个皮层。研究人员检查了包括小脑在内的各个大脑区域，发现从父亲那里继承的UBE3A被激活，这种情况一直持续到小鼠17个月大。他们认为这种影响会持续更长时间。
Zylka教授指出，大量数据显示，他们实验中使用的病毒可以整合到染色体中，给动物DNA带来永久性的改变。一旦植入成功，病毒携带的染色体片段可以影响其邻近的基因。
基因治疗技术无疑是最热门的生物领域之一，其中基于CRISPR的基因编辑技术获得了2020年的诺贝尔奖。人们对这项技术在医疗上的应用抱有很大的期望。但基因治疗在临床应用上需要更多突破，存在一定的伦理挑战。
研究小组向天使综合症小鼠的大脑中注射了两次治疗药物。第一次是老鼠还在子宫里的时候，第二次是老鼠出生后的第一天。
CRISPR基因编辑技术治疗天使综合征 在小鼠模型上取得突破性进展根据最近的一项研究，利用CRISPR技术编辑小鼠胚胎和新生小鼠体内的DNA，可以有效纠正导致天使综合征的基因变异，从而预防小鼠出现天使综合征的相关症状。研究人员表示，这种效应已经持续了至少17个月，而且可能是一种永久性的治疗方法。
然而，她坚持认为，尽管如此，“我们应该对这一成就保持开放的态度，并尝试这些似乎具有强烈效果和风险的方法。”
保持开放的态度这种治疗可能不会影响所有细胞，因此无法阻止所有症状。研究人员发现，在接受治疗的小鼠中，UBE3A仅在约58%的皮质神经元中表达，而在普通小鼠中，所有神经元都能够表达UBE3A蛋白。
接受治疗的小鼠没有表现出任何副作用，也没有不必要的突变。然而，其他研究人员担心这项技术可能仍然存在“脱靶效应”的风险(翻译:生物医学应用中的“脱靶效应”是指通过药物或某些手段修复一个基因点靶，但它也作用于其他有错误的基因点，偏离了预设的靶，类似于射击时的脱靶效应)，从而导致新生儿缺陷或癌症。
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