FraGIleX综合征(X综合征)是近年来新发现的一种X连锁遗传病。其临床特征为智力低下、巨精子症、特殊的面部特征和语言行为障碍。 以男性为主，女性可能有异常表型。 这种综合征首先由Lubs(1969)报道。他发现，一个三代同堂的X连锁精神发育迟滞家系中的4名男性患者和另一个家系中的2名男性精神发育迟滞患者，以及他们的母亲和姑姑，在X染色体长臂的末端都有一个“细丝部分”，细丝的远端是一个类似卫星的结构。 Sutherland(1977)将丝状体部分称为脆弱的，因为它容易断裂，这种X染色体被称为脆弱的X”染色体。g显带法实脆性部位仅在Xq27或Xq28MullIGan(1985)将其准确定位在Xq23带上。 后期大量研究表明，脆性X染色体与X连锁精神发育迟滞密切相关。这种综合征是人类智力低下的常见原因之一，其发病率仅次于唐氏综合征。 国外报道男性人群发病率约为0.19~0.92‰，国内估计约为0.59%。 ，约占男性精神发育迟滞的10 ~ 20%；女性携带者为万分之二，约10%的女性精神发育迟滞患者为杂合子。 [发病机制]越来越多的研究表明，脆性X综合征不同于其他典型的X连锁隐性遗传；性疾病 临床上有许多复杂的遗传现象:①非显性(NP)存在，即只有80%的男性患者和30~40%的携带者有ra(X)表达；②约30%的女性携带者表现出智力低下等临床症状，远高于其他X连锁隐性遗传病③部分智力正常、无Fra(X)表达的男性可通过女儿遗传此病。 Fra(X)产生的机制尚不清楚，这方面的研究活跃在分子遗传学领域。 基于对Fra(X)家族中一些遗传现象的分析和分子生物学的研究成果，提出了以下假说:移动因子插入假说、聚嘌呤/聚嘧啶扩增假说、富含嘧啶的DNA序列重组和扩增假说、不稳定前突变假说、常染色体抑制基因效应假说等。 最近，法国、澳大利亚和美国的三个研究小组从酵母人工染色体中分离出跨越Fra(X)位点的基因片段，并明该位点存在两处突变:①CPG岛周围甲基化:CPG岛分布着一簇罕见的限制性位点(常发现于基因的5’-末端)，实患病个体与正常传递个体之间存在甲基化差异；另一组研究也表明，CPG岛周围一些限制性位点的CG二核苷酸序列在正常和正常的递质男性中未甲基化，但在患病个体中明显甲基化。 ②插入或扩增(CGG) 重复延长:他们发现正常传递男性体内有一段DNA插入序列，而且是传递给他女儿的。在遗传突变的下一代个体中，插入片段增加了。 随着Fra(X)两侧DNA标记的发展，DNA多态性标记与Fra(X)的距离越来越近。相信随着研究的深入，会出现更接近Fra(X)的DNA探针，直到Fra(X)的DNA序列被分离出来，从而促进Fra(X)分子的分析。 【临床表现】不同年龄、性别的Fra(X)综合征患者的临床表现可能不同，同一症状的程度也可能不同。 绝大多数男性患者具有典型的临床表现，70%的女性患者为正常智力的携带者，只有30%的女性杂合子表现出不同程度的智力低下。 1。精神发育迟滞:男性中度精神发育迟滞患者占80%以上，女性患者多表现为轻度精神发育迟滞、学习困难或智商正常。 Borghgraef等人对青春期前患者进行了一项研究，研究表明，学龄前群体多为轻度智障，学龄群体多为中重度智障。7例随访研究表明，精神水平随年龄增长而下降。 患者计算能力差，没有基本的数字概念，只会机械计数，抽象思维和推理能力存在明显缺陷，形成概念和完成任务的能力也明显下降。 2。语言障碍:这种综合征的一个共同特征。 表现为会话和言语表达发展严重迟缓，学习年龄推迟，词汇量小，语言重复单调，语言模仿，语言坚持。 HanSOn评估了10名智商≥70的男性患者的语言特征，发现其中9名患者有一种特征性的语言障碍——断词，表现为语速快且波动，语言、单词或短语重复。 3。行为障碍:多数患者有多动、注意力不集中，尤其是年龄较小者，随年龄增长而减少。多动症的程度与智商无关，即使智商较高的人也更明显，自闭症也很常见。哈格曼等人报道，几乎50名患有这种疾病的男性患者都有一些孤独的特征，90%的人有回避眼睛注视的行为，88%的人有这种行为。 大多数病人胆小、害羞、温顺，但也有少数人易怒、固执。 自残会发生，主要是在挫折或刺激后。 4。特征:包括头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色较浅、耳轮大、腭弓高、嘴大、嘴唇厚、下部大而突出等。 在精神发育迟滞的女性中，面部异常较为常见(50%)，而智力正常的女性则不太常见(14%)。 5。巨睾:是一种特征性改变，多发生于青春期，幼儿少见，但据报道5个月大的婴儿有巨睾。 一般认为睾丸体积大于正常同龄人最高值的可称为巨睾丸。 正常成人睾丸体积平均为18cm3；大于25cm3，为巨睾丸。 测量睾丸体积的公式是(长×宽)2，Xπ/6。 [h/]6。癫痫:据报道该综合征患者癫痫的发生率为25~45%，其发病年龄、睡眠时脑电图异常、抗癫痫药物反应良好等与良性儿童中枢-颞叶棘波相似。 最常见的发作类型是强直阵挛性发作。 其次，通常不常见的复杂部分性癫痫发作始于儿童或青少年，症状在成年后消失。脑电图通常是一侧或两侧颞叶出现中高振幅的棘波，常见于睡眠中。这种脑电图异常也可见于无临床癫痫发作的患者。 7。其他异常:可有共济失调、反射亢进、伸蹄反射、危险痉挛等神经系统体征。 还可能出现结缔组织功能障碍的症状，如过度伸展的指关节、大手、大脚、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。 异常皮纹有弓纹和反簸箕纹，正簸箕纹减少，表示总数和绝对哨纹增加。 此外，患者的出生体重增加。 男性性腺功能障碍，女性阴毛分布和成年患者女性乳房，可育。 女性生育能力增加，尤其是智障女性。 【实验室检查】(1)染色体检查是确定此诊断的重要方法。 精神发育迟滞137通常在低叶酸或无叶酸、胸腺略陡的培养基中培养。 5-氟脱氧尿苷和甲氨蝶呤可以增加Fra(X)染色体的表达率。根据Yunis的说法，5-氟脱氧尿苷和咖啡因的顺序处理可以增加Fra(X)的表达率。但大量实验明，在脆性X染色体个体的所有中期细胞中都不可能找到Fra(X)染色体，通常是Fra(X)。 在Fra(X)综合征家族中，男性患者多有Fra(X)表达，其表达率为2 ~ 60%；表型正常的男性也可以Fra(X)阳性，成为表型正常的男性传递者(这种正常的男性传递者通常是男性患者的祖父) 女性杂合子中，一种是智力低下，有脆性(X)表达，表达率可达7~41%，另一种是智力正常的携带者，常无脆性(X)表达，即使有表达，表达率也低于5%。 Fra(X)的表达率在女性中与精神发育迟滞程度呈正相关，而与年龄呈负相关，在男性中则没有。 此外，脆性X的表达具有遗传异质性，即在某些家族中的表达率高于其他家族。 (2)其他CT扫描可有脑室扩大、脑萎缩、脑积水、大头、小头畸形等。且CT的异常与精神发育迟滞的严重程度无关。 Reiss等通过MRI发现Fra(X)患者小脑蝴蝶后部明显缩小，蚓部后部大小与年龄无明显相关性，提示小脑蚓部发育不良而非萎缩。 脑电图可有慢波、尖波或局灶性尖慢波综合。 [诊断]根据家族性男性发病的临床特征，如智力低下、巨睾、大耳等，进一步染色体检查可确诊。 MIGuel认为Fra(X)的表达率应> 2%才能进行脆性X综合征的实验室诊断，Herbst提出Fra(X)携带者的表达率应> 1%。 在1989年第四届脆性X和X连锁精神发育迟滞国际会议上，与会者认为检测Fra(X)应至少使用两个诱导系统，而不是单独使用叶酸缺乏系统，短期全血培养中至少100~150%的细胞应单独观察。 使用羊水细胞、绒毛和胎儿血液对Fra(X)进行产前诊断已经成功。 研究表明，绒毛和羊水细胞诱导Fra(X)的表达率低于胎儿血液，且需要较长时间。 但经皮胎儿采血的风险大于羊膜腔穿刺和绒毛检查，经验较少，所以一直没有推广。 由于Fra(X)综合征复杂的遗传方式，细胞遗传学技术的应用已经不能满足临床的需要。 目前，通过对Fra(X)家系的基因连锁分析，认为在相当一部分家系中利用Fra(X)两侧的限制性片段长度多态性进行基因诊断是可行的。 [治疗]采用叶酸进行治疗。 用量一般为0.5 ~ 2毫克/公斤/天。 可以改善患者的行为、运动能力、语言素质等。一般认为智力的提高并不明显。 成人患者无效。 有研究表明，叶酸处理后脆性X的表达率降低，但也有作者认为这种现象是口服叶酸后无叶酸培养的“污染效应”。 最近有报道称，其他治疗方法，尤其是中枢神经系统兴奋剂，明显优于叶酸。大多数Fra(X)男女患有注意力缺陷和多动症。兴奋剂如哌甲酯、右旋异丙胺、抗癫痫药苯妥英钠都可以尝试。患者在相对较低的剂量下反应最好，剂量过高时容易出现情绪不稳定和易怒。 Fra(X)男性经常需要治疗的行为问题是间歇性易怒，最常用的是硫醚嗪。另据报道，β-受体阻滞剂如普萘洛尔、纳洛酮和锂在治疗中有效。 【预防】脆性X阳性的人要做家系调查，找到杂合子进行遗传咨询和产前诊断。 脆性X阳性的男性胎儿应终止妊娠。如果是女性杂合子，可能是Fra(X)携带者或轻度智力低下患者。

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