自然是沉重的！这些最新的研究有望为自闭症群体带来创新的治疗方法。 《自闭症孩子》
在这项新的研究中，科学家们使用了多种先进的神经生物学方法来记录大鼠在自由社交时大脑中催产素神经元的活动。结果显示，身体接触可以在短短几秒钟内明显兴奋催产素神经元。抑制这些神经元后，动物表现出“社交恐惧”，主动拒绝身体接触。
今年5月，在ROCKET中获得了Ovid Therapeutics的一种新的δ-选择性GABA受体激动剂OV101(加波沙朵)，这是一项治疗脆性X综合征(一种常见的自闭症)男性患者的2期临床试验。是一种靶向持续性抑制功能受损的药物，可选择性激活突触外GABA受体δ亚单位，从而通过调节持续性抑制影响神经元活动。持续抑制是大脑中一个重要的生理过程，其异常可导致多种神经发育疾病。此前，FDA已经授予OV101孤儿药资格和快速通道资格。
这进一步表明，Nlgn3的缺失可以破坏小鼠mRNA的翻译稳态，从而导致神经元可塑性和神经发育的损害。
这项研究的独特之处在于，它将自闭症的遗传风险因素与mRNA翻译、催产素信号和社会行为反应的调节联系起来。催产素是一种短肽激素，被认为与依恋、信任、减压、抗焦虑、养育后代等许多社会行为密切相关。
根据研究人员的总结，这些实验首次揭示了大脑的催产素系统与社交中的身体接触之间存在正反馈机制，并从神经回路中发现了一组可以调节社交行为的神经元。也许在未来，可以开发出特殊而有效的药物来促进大脑释放催产素。
在药物开发方面，许多研究人员和生物公司纷纷加入这一领域。目前，许多产品正在进行临床试验。本月初，诺华和Sangamo Therapeutics达成协议，开发并商业化基因调控疗法，用于治疗自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍。
因此，他们重点研究了一种新的MNK抑制剂ETC-168对基因敲除小鼠的影响。MNKs(MAP激酶相互作用激酶)是mRNA翻译的关键调节因子。候选药物ETC-168可以穿透大脑，降低野生型小鼠VTA中MNK靶向翻译起始因子的磷酸化。
据世界卫生组织(世卫组织)估计，世界上每160人中就有一人患有自闭症谱系障碍(ASD)，一个庞大的群体迫切需要新的治疗方法来改善他们的状况。多年来，科学家们一直在努力寻找自闭症的发病机制和药物研发的可能方向。从最早的儿童期或早发性精神分裂症，到1980年的婴儿自闭症，再到自闭症，或广义的自闭症谱系障碍，疾病命名的变化说明人们对自闭症的认识在逐渐提高。
我们期待早期在科研上的努力能够转化为临床上的治疗产品，最终为自闭症群体带来创新疗法。
在美国，FDA已经批准利培酮和阿立哌唑用于治疗自闭症。两者都是多巴胺/5-羟色胺受体拮抗剂，可以改善易怒和动作僵硬的症状，但对社交技能缺陷无能为力。
自闭症是一组广泛的生长发育障碍，主要表现为社会交往障碍，以及有限的、重复性的兴趣和行为。发现100个以上的基因突变是自闭症的高危因素，每个突变只占病例的一小部分。这种遗传异质性使得自闭症治疗的发展变得复杂而具有挑战性。近日，发表在《自然》杂志上的一项研究揭示了基因变化和自闭症相关社交障碍之间的新关系，这项研究的结果有望为自闭症群体带来创新的治疗方法。
值得一提的是，目前已经研究了几种有望改善社交能力缺陷的药物设计思路，如催产素、代谢型谷氨酸受体(mGluR)的正变构调节剂、D-环丝氨酸、苯二氮卓类、mGluR的负变构调节剂、NMDAR拮抗剂等。
结果研究人员观察到，ETC-168处理可以增加由催产素诱导的小鼠VTA-DA神经元的放电频率，同时恢复其社会新奇反应能力。这意味着在Nlgn3基因敲除小鼠中，抑制MNK可以修改mRNA翻译，从而改善催产素信号传导和社会新奇反应。
为了确定Nlgn3基因敲除小鼠和野生型小鼠的VTA-DA神经元之间的分子差异，作者使用蛋白质组学分析了两组小鼠的VTA组织。发现基因敲除小鼠中参与mRNA翻译的蛋白质表达发生变化。
在中国，与自闭症相关的药物开发很少。根据药物临床试验注册及信息公示平台，目前只有一款产品注册开展自闭症临床研究。这是阿立哌唑，一种5-羟色胺受体拮抗剂，来自四川省大冢制药有限公司。此前，该产品在中国已被批准用于治疗精神分裂症。目前，该产品正在进行多中心随机双盲3期临床试验，以评价阿立哌唑口服溶液治疗儿童青少年孤独症的疗效和安全性。
无独有偶，最近发表在《自然》子期刊《自然神经科学》上的一项研究发现，在友好的社交过程中，触摸可以与大脑分泌的一种物质形成奇妙的关系。这些发现还可以为自闭症、创伤后应激综合征等疾病的患者带来新的治疗方案。
另一种正在开发的产品ZYN002也是针对脆性X综合征患者的，在名为FAB-C的2期临床试验中获得了积极的顶线结果。这是Zynerba Pharmaceuticals的大麻二酚(CBD)凝胶，此前被FDA认定为孤儿药。目前，该产品正在进行开放标签2/3期扩展试验，以评估ZYN002对患有脆性X综合征的儿童和青少年的长期安全性和耐受性。
在这项研究中，研究人员发现，与野生型小鼠相比，自闭症危险因子Nlgn3基因敲除小鼠的VTA-DA神经元的基线放电频率下降，而1μM催产素可以显著增加野生型小鼠细胞的放电频率。这意味着VTA的催产素反应需要Nlgn3。
在野生型小鼠中，腹侧被盖区的多巴胺能神经元(VTA-DA神经元)参与社会新奇反应。以前的研究表明，下丘脑核的轴突催产素可以增加投射到伏隔核的VTA-DA神经元的放电。那么，基因的改变会影响神经元对催产素的反应吗？
发表在《自然》杂志上的这项研究表明，在小鼠中，自闭症风险基因Nlgn3的缺失会削弱催产素信号，改变社会行为。通过选择性地恢复多巴胺能神经元中Nlgn3的表达，敲除的小鼠可以恢复其社交能力。
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