自闭症是先天的还是后天的？ [自闭症学校]
1943年，约翰·霍普金斯大学医学院精神病学系的利奥·坎纳博士遇到了一些奇怪的小病人。这些孩子都有类似的症状，经常做一些重复性的刻板行为。他们不看别人，也不和别人交流。他们的语言模式也很奇怪。康纳博士搜索了医学文献，但找不到这类疾病的任何记录。孩子的表现很像精神疾病，但又不同于典型的精神分裂症等疾病。因此，Kanner博士将这种疾病单独归类为“早期婴儿自闭症”，“早期婴儿”是指在2-3岁的婴儿中发现的疾病症状。医生对这种疾病的病因很困惑，但在继续探讨之前，我们需要了解一下当时人们对精神疾病的看法。
收集自闭症患者父母的基因组是因为孩子的基因一半遗传自父亲，一半遗传自母亲，但他们的父母并没有患病。因此，孩子从父母那里继承的与参考基因组不同的基因差异不会成为自闭症的原因，而只是差异。有多少不同？换句话说，每个人的基因组与参考基因组有多大差异？这里说的是编码蛋白质的基因，科学家已经发现了上万个碱基对。虽然我们都是人，但是个体的基因明显不同，这就导致了人与人之间的一些差异(当然不编码蛋白质的基因之间也有很多差异)。我会在第四部分详细解释这些基因突变的具体影响以及如何找到致病基因。
1977年，英国研究人员获得了一些重要证据。他们收集了21对双胞胎的数据，包括同卵双胞胎和异卵双胞胎。同卵是指一个受精卵偶然分裂成两个细胞，这两个细胞各自发育成一个个体。因为这两个个体是从同一个受精卵分裂出来的，它们携带着相同的遗传物质。但异卵双胞胎是指两个受精卵恰好同时进入子宫，发育成双胞胎。异卵双胞胎的基因差异其实和兄弟姐妹差不多。1977年，科学家们能够确定一对双胞胎在基因上是同卵还是异卵。
第二次世界大战期间，“积极优生学”在纳粹德国的帮助下走向邪恶的深渊。除了众所周知的犹太人集中营，纳粹德国还对先天缺陷或发育迟缓的婴儿采取极不人道的消极对待做法，任其自生自灭。这种“积极优生学”突破了人伦的底线，永远刻在了人类历史的耻辱柱上。在对基因的狂热追求之后，人类社会在第二次世界大战后逐渐趋于平静。德国对先天缺陷婴儿的暴行仍历历在目。我们是人，不是可以轻易放弃弱小同伴的野兽。
“全外显子测序”，顾名思义，就是只检测编码蛋白质的外显子。外显子是编码蛋白质的基因。大多数疾病是由编码蛋白质的基因突变引起的。只有测序外显子才能以较少的成本获得最重要的信息。那么如何利用这些测序方法找到导致自闭症的基因呢？
本文摘自《基因启示录》(邱子龙著，浙江人民出版社，湛卢文化，2020年1月)。
面对一个自闭症的孩子，我们要想知道孩子的哪一个基因突变导致了自闭症，就要采集他父母的基因组样本，同时对整个基因组或者外显子进行测序。为什么要收集父母的信息？你把你孩子的基因组信息和标准基因组对比，难道不知道是什么基因发生了突变吗？我之前说过，没有人的基因组是完全完美的，所以不存在所谓的“标准基因组”。人类基因组计划选中的人的基因一定是标准的吗？他的身体会不会携带可能致病但不是的基因突变？当然有可能。因此，人类基因组计划选择测序的人的基因组信息也被称为“参考基因组”，我们无法判断某个基因差异是否会导致疾病。
科学家通过这些最新的基因测序方法，在过去的5 ~ 10年间发现了很多导致自闭症的基因。当然，这些方法也用于寻找引起其他疾病的基因。进入21世纪，我们终于可以用最新的技术彻底点亮基因森林，搜索每一个角落，寻找致病基因。经历了20世纪近百年的曲折，从当初盲目崇拜基因的“积极优生学”到回避基因的“基因无用论”，一切终于走到了尽头，实现了与基因的和解。目前我们承认基因造成的差异，承认先天性基因缺陷会导致疾病，甚至承认每个人都可能因为基因突变而患癌症。我们之所以有勇气承认这些不足和缺陷，是因为站在21世纪的人类有能力修改和编辑基因。作为第一个拥有修改基因能力的物种，人类开始了反抗的历程。
可想而知，在这样的情况下，Kanner医生会怎么看待自闭症的病因，而Kanner医生本人就是一个犹太人，在上世纪20年代从德国移民到美国。因此，在总结自闭症的成因时，Kanner博士遵循了当时医学界的主流，认为婴儿自闭症的成因是后天获得的，是母亲对孩子疏于管教，缺乏爱，导致了孩子的自闭症。当时诞生了一个名词——“冰箱妈妈”，用来形容那些没有给孩子足够的爱的冷酷妈妈。“冰箱妈妈”的理念影响了整个医学界20多年，以至于1969年，美国著名歌手猫王——猫王在一部电影中扮演了一位帅气的医生。当他发现一个可爱的小女孩患有自闭症时，他认定她缺乏爱，于是他立即给了她一个猫王充满爱意的拥抱，并和护士一起玩。这种突如其来的关爱，让孩子走出了自闭症的怪圈，开始和别人在一起。这部电影其实是第一部以自闭症患者形象出现的电影，但遗憾的是，这种充满爱意的拥抱方式并不能那么容易治愈自闭症。
二战后，由于“积极优生学”，“基因”一词成为禁忌。虽然“积极优生学”已经被扫进了历史的垃圾堆，也不再是社会思想的主流，但问题依然存在——困扰人类健康的疾病是基因突变导致的吗？
20世纪40年代，西医对精神疾病的研究还停留在心理治疗和精神分析的范畴。对于严重的精神疾病，比如精神分裂症，虽然观察到这种疾病有明显的遗传性，比如父母或亲人患有精神分裂症，那么后代患这种疾病的概率会大大增加。但由于对基因决定论的恐惧，医学界普遍不认为精神分裂症与基因有关，甚至提出了一个特殊的理论“精神分裂症母亲”，中文可译为“母亲导致精神分裂症”。这一理论的支持者认为，孩子患有精神分裂症，是由于母亲的过度保护、过度拒绝等错误行为造成的。
在真实的人类历史中，觉醒的过程充满了坎坷和痛苦。从“基因决定论”和“积极优生学”的噩梦中醒来后，整个人类社会一度因为矫枉过正而陷入另一个误区——“基因无用论”。
上世纪60年代，英美的自闭症家长自发组成家长协会，收集证据，强烈反驳“冰箱妈妈”的说法。对他们的孩子来说，他们一点也不像冰箱那样冷漠。他们怎么能说是因为父母没有给足够的爱呢？坎纳后来在全国自闭症大会上发言，承认自闭症的原因在于遗传，而非父母养育，为无数自闭症儿童的父母洗清了冤屈。
现在我们知道基因突变是很多疾病的起源，比如癌症。但是，人类社会接受基因突变导致疾病的观点，确实经历了一个漫长的过程。如果我们承认基因突变会导致疾病，那就说明每个人天生不同，有些人可能因为基因差异更容易患某些疾病。这与启蒙运动以来人们普遍接受的“人人生而平等”的主流观点相矛盾。人类社会花了几十年才纠正了这些看法。接下来，我们就从一段脑部疾病的发现史开始，看看人类社会对基因突变导致疾病的看法是如何一步步演变的。
研究人员发现，如果同卵双胞胎中有一个患有自闭症，那么另一个患有自闭症的概率高达80%。而且这种自闭症的患病率会随着亲属关系的逐渐疏远而降低。如果一个兄弟姐妹患有自闭症，另一个患有自闭症的概率低于同卵双胞胎，但高于无血缘关系的人。这项研究证明自闭症是由基因引起的，而不是其他莫名其妙的原因，是医学遗传学。但是问题还没有结束。如果自闭症的病因是基因，那是什么基因？上世纪六七十年代，虽然科学家已经发现了DNA的化学结构，出现了基因测序的技术，但人类基因组就像一片巨大的原始森林。我们在哪里可以找到导致自闭症的基因？
我们先来看看科学家是如何寻找与疾病相关的基因的。在“人类基因组计划”完成之前，科学家们并不知道人类基因组的全貌，他们不得不通过前人研究在基因组上留下的各种标记来摸索。这些标记就像散落在基因组森林中的路标，大部分是随机分布的。科学家寻找致病基因的过程是这样的。首先，我们需要收集足够多的某种疾病的患者，然后与另一组没有患病的人进行对比，看患者的基因是否会在一些路标附近表现出不同的信号。例如，如果健康人身上某个路标的信号与患病人明显不同，很可能这个路标就在致病基因附近。最后，科学家会把这个路标附近的基因组片段拿出来仔细分析。如你所见，这真是一个费时费力的浩大工程。
人类基因组计划完成，新一代基因组测序技术诞生后，我们有了寻找致病基因的新工具——全基因组测序和全外显子测序。所谓全基因组测序，就是对人类全基因组进行测序，原理就是前面提到的鸟枪测序法。
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