雷特综合征的研究进展 {轻度自闭症}
病理和神经放射学研究表明:(1)患者存在包括大脑和小脑在内的广泛脑萎缩，大脑皮质锥体细胞树突数量普遍减少，树突和突触形成不良；(2)全脑神经元体积缩小，无活动性神经变性迹象，神经元数量无明显减少。(3)前脑胆碱能神经元数量减少，前脑是大脑皮层胆碱能神经元的主要区域。基底神经节神经元????Melanin减少，该区域神经元数量是否减少报道不一，但有细胞死亡证据，无神经变性。????Single光子衍射CT(SPECT)显示，2-3岁Rett综合征患儿脑血流灌注类型与2-3个月正常婴儿相当。病理结果显示，脑异常的程度与死亡时症状的严重程度密切相关。
婴儿早期程序性脑细胞死亡的异常是否可以解释Rett综合征患者的神经病理学变化的问题也得到进一步研究。Bcl-2在细胞凋亡中起重要作用，故对位于22号染色体上的基因进行分析，6例患者未发现序列异常。
Rett综合征(Rayet’s syndrome)的发病率为1/10 000 ~ 15 000女孩，多为散发病例，部分(约0.5-1%)有家族史，同卵双胎发病率高度一致，故认为是一种遗传性疾病。目前，该病的遗传方式和病因尚不清楚，但近年来在神经病理学、神经生物化学和遗传学方面取得了新的进展。
生化研究证实:(1)⑴Rett综合征患儿新皮层、海马、丘脑、基底节胆碱乙酰转移酶活性明显下降，与神经病理学发现的前脑胆碱能神经元减少相一致。此外，研究发现脑脊液中的神经生长因子水平下降。神经生长因子是前脑胆碱能神经元发育所必需的。这些数据表明，胆碱能神经元的功能缺陷可能是初始因素，它可能会引起一些其他缺陷，如锥体外系功能障碍。此外，前脑胆碱能神经元的易损性在性别上有显著差异，这与雌激素受体在这些神经元上的分布不同有关。如果胆碱能神经元的功能障碍确实是Rett综合征的始动因素，这可以解释患者的性别比例差异。????There对尸检组织和脑脊液中生物胺水平的变化有不同的报道。⑵在丘脑，脑脊液中β-内啡肽和谷氨酸水平升高。总之，临床、生化和神经病理学资料表明，Rett综合征是一种神经发育性疾病，可能是婴儿期早期程序性细胞死亡的异常或某些神经营养因子的缺乏。在出生后的头几年影响最严重，因为这是树突增生和突触形成的高峰期。
雷特综合征的确切遗传模式尚不清楚。由于Rett综合征主要涉及女性，过去普遍的观点是X连锁显性遗传导致男性胚胎死亡，引入了X染色体不是随机失活的假说。但最近的研究并不支持Rett综合征的致病基因位于X染色体上，为双生子X染色体和单亲双生子的失活类型研究提供了进一步的证据。Migeon研究了同卵双胞胎中三对患有Rett综合征的女孩，其中两人患有Rett综合征，一人没有Rett综合征。结果表明，单卵双生子存在X染色体非随机失活，但与Rett综合征无关。此外，大多数Rett综合征(11/12)单卵双胞胎的相同表型，在其他已知X连锁突变疾病的女性双胞胎中从未观察到，这也是关于Rett综合征是否为X连锁的争议点。在非X连锁疾病中也报道了X染色体的非随机失活。但是，不能完全否认X染色体在Rett综合征中的作用。Bühler等人提出了Rett综合征是常染色体上的一个位点和X染色体上的一个位点相互作用的结果的假说。在上述假设的基础上，Anvret等人选择了染色体11p14-pter区域进行研究，因为该区域包含了神经元生长发育的重要基因。包括酪氨酸羟化酶、脑源性神经营养因子、多巴胺D4受体和胰岛素样生长因子2。在所研究的家族中，通过检测该区域的基因没有发现序列异常。但笔者认为，Rett综合征很可能是两个部位相互作用引起的。这两个基因座可能位于常染色体上，一个位于X染色体上，或者两个基因座都位于常染色体上。
Naidu等人认为Rett综合征母系遗传的特点提示，应分析细胞质中唯一的遗传物质线粒体DNA，特别是在Rett综合征患者中，肌肉活检发现肌纤维线粒体结构和几种呼吸链酶功能异常。然而，最近两项使用脑磁共振波谱的研究没有发现线粒体异常。另据报道，在黑质中，部分神经元的线粒体基质中充满圆形包涵体，皮质和小脑神经元的线粒体基质中有电子致密的颗粒状包涵体。与其他线粒体疾病一样，Rett综合征患者也存在乳酸酸中毒和脑脊液乳酸、丙酮酸水平升高，这与氧化还原状态的改变相一致，但也有作者认为这是呼吸异常所致。奈杜等人通过SSCP和丹测序分析了22个tRNA基因，未发现线粒体DNA异常或明显重排。Hass等人检测了几个线粒体DNA突变热点(线粒体DNA位点3243、8344、8993)和引起其他线粒体疾病的4977 bp的“共同缺失”，没有发现异常。Lewis等人检测了Rett综合征患儿线粒体DNA中编码22个tRNA的基因，发现1名患儿在编码tRNA ~ tRNA和tRNA ~ tRNA的区域线粒体DNA异常，2名患儿在编码tRNA的区域线粒体DNA异常。之后，他研究了2名Rett综合征患儿的血液样本和3名患儿死后的脑组织样本，发现其中一人在tRNA10463的T→C位点有一个点突变，该突变位于一个高度保守的区域，在正常对照中没有发现。除了线粒体DNA，核DNA也会引起线粒体异常。染色体Xp21-22含有编码线粒体丙酮酸脱氢酶E1-α亚基的基因，从线粒体异常的角度看，应该将其列为候选基因。但目前该区域未发现异常。皮肤成纤维细胞中的丙酮酸脱氢酶水平也是正常的。因此，与异常线粒体结构和功能相关的线粒体DNA和核DNA的分析需要进一步研究。
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