菌群-肠道-大脑轴 《精神分裂》
自闭症谱系障碍(ASD)是一组高度异质性的神经发育障碍，以社交障碍和重复刻板行为为特征。除了神经系统异常，自闭症患者还表现出胃肠道(GI)症状，如腹痛、胀气、腹泻、便秘和胀气。此外，在观察到的胃肠疾病和自闭症的严重程度之间有很强的相关性。自闭症患者的胃肠道问题表明，肠道菌群可能在自闭症的发病机制中发挥重要作用。
免疫通路通过肠道菌群调节肠道黏膜免疫系统、外周免疫系统和中枢神经系统免疫细胞的功能，进而直接或间接调节神经活动。免疫系统可以直接调节肠道菌群和中枢神经系统，并受其调节。肠道微生物群已被证明是肠道、全身和中枢神经系统中常驻免疫细胞功能的调节剂。小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞，负责神经元网络的维护和修复，这将受到肠道微生物区系的影响。肠道菌群对小胶质细胞的调节以时间和性别依赖的方式发生。此外，色氨酸的微生物代谢产物可以通过激活星形胶质细胞芳香受体来调节中枢神经系统炎症。肠道菌群还可以通过调节肠道和外周免疫细胞与大脑沟通。
一些神经化学物质如GABA、谷氨酸、5-羟色胺(5-HT)和催产素在自闭症患者的大脑中发生了变化。GABA和谷氨酸分别是人脑中主要的兴奋性和抑制性神经递质。GABA和谷氨酸盐浓度的变化可能会导致兴奋/抑制失衡，这已经在自闭症个体中得到证实。作为最著名的神经递质之一，5-HT通过调节神经元迁移、细胞分化和突触的过程在大脑发育中起着至关重要的作用，据报道，其中一些过程与自闭症的发生和发展有关。
此外，免疫途径中的特定肠道菌群可以调节母体免疫系统，进而影响后代的大脑发育。一些在自闭症中发生变化的肠道菌群代谢产物也可以调节中枢神经系统的功能，缓解自闭症的神经发育异常。
肠道是各种微生物的栖息地，这些微生物的集合构成了肠道菌群，表现出与宿主密切的相互作用。近年来，肠道菌群在调节宿主神经功能和中枢神经系统相关行为中的关键作用受到广泛关注。此外，基于人群的队列研究广泛报道，ASD患者存在肠道菌群失调，益生菌可以缓解相关症状。随着越来越多的证据表明微生物可能调节神经活动，越来越多的研究转向肠道微生物组在自闭症治疗中的作用和机制。
神经通路是物理连接肠和脑的直接通路，主要包括迷走神经和肠神经系统。迷走神经从脑干延伸出来，支配内脏器官，是肠道菌群影响大脑最快最直接的途径。迷走神经是由传入和传出神经元组成的一对神经，因此信息可以在肠和脑之间定向传递。一些益生菌被证明通过迷走神经通路与大脑沟通，调节中枢神经系统相关行为。例如，鼠李糖乳杆菌JB1对焦虑相关和抑郁行为的改善作用可被迷走神经切断术阻断，罗伊氏乳杆菌对自闭症相关行为和催产素信号通路的调节作用已被证明依赖于迷走神经。值得注意的是，迷走神经在感知肠道信号中起着关键作用。传入迷走神经终止于肌肉层和肠粘膜，感受可能受肠道菌群影响的机械刺激和化学刺激，如神经递质、激素和细胞因子。
肠道菌群通过三条平行且相互作用的途径与大脑沟通，包括神经途径、免疫途径和代谢途径。
自闭症谱系障碍是高度可遗传的，涉及许多新的突变和拷贝数变异。许多自闭症易感基因被认为参与突触传递和免疫途径，影响肠道菌群、菌群代谢产物以及肠道菌群与大脑的相互作用。以往的研究表明肠道菌群与大脑之间存在多种相互作用方式，并在动物模型中证明了化学、神经和免疫相关信号如何调节ASD相关表型。神经通路，尤其是迷走神经通路，已被充分证明介导肠道菌群与中枢神经系统的联系。来自迷走神经的光遗传学信号的激活会产生奖赏相关行为，这表明迷走神经连接肠道和大脑奖赏系统，大脑奖赏系统的功能障碍与ASD有关。在不同的ASD模型中，迷走神经切断术证明迷走神经在肠道菌群与大脑的相互作用中起着重要作用。
作为一种神经发育障碍，自闭症患者的脑功能表现出许多变化，包括异常的突触重塑、神经回路损伤和神经化学紊乱。临床研究表明，在自闭症的发生和发展过程中，大脑不同区域的小胶质细胞被激活。除了其经典的炎症功能外，小胶质细胞在中枢神经系统的发育中高度活跃，并通过在突触关键期与神经元相互作用来调节活性依赖的突触和树突棘重塑。异常突触重塑涉及突触兴奋性/抑制性失衡，这是公认的自闭症发病机制。
在代谢途径中，肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸、血清素、γ-氨基丁酸等。，可作为化学信号直接或间接调节中枢神经系统的稳态。肠道菌群产生的一些化学分子可以穿过肠道上皮屏障和血脑屏障，直接作用于大脑。此外，一些化学分子通过与肠道内分泌细胞的相互作用间接传递信号。在大脑中，短链脂肪酸作为细胞外G蛋白偶联受体的内源性配体，通过抑制组蛋白脱乙酰酶来调节细胞内的基因表达。然而，考虑到大脑吸收的短链脂肪酸量非常少，越来越多的研究表明，它可能通过间接的方式影响大脑功能。短链脂肪酸还可以通过神经免疫途径影响菌群-肠-脑轴，减轻全身炎症，调节与神经炎症相关的小胶质细胞的激活。
简介:Microbiota-gut-brainaxinasd是由中国科学院北京生命科学研究所赵团队于2021年7月19日在上发表的综述。从神经、免疫和代谢方面介绍了肠道菌群调节自闭症谱系障碍神经发育的研究进展。
大量临床证据表明，ASD患者肠道菌群失调。ASD患者粪便样本显示肠道菌群组成发生变化，表现为厚壁组织与拟杆菌的比例增加，相对丰度发生变化的细菌大多对宿主表现出潜在的有益或有害影响。一项队列研究表明，ASD患儿粪便中瘤胃球菌、真菌、毛螺旋体和丹毒(主要是产丁酸菌)的丰度下降，这种菌群紊乱与粪便中丁酸盐水平低有关。此外，双歧杆菌、侧柏菌和肠球菌的丰度下降。另一方面，梭菌属。和脱硫菌属物种。在自闭症儿童的粪便中含量增加。
越来越多的证据表明，肠道菌群可以直接通过迷走神经信号传递调节宿主代谢，间接通过免疫反应和神经活性物质塑造神经发育。虽然肠道菌群对自闭症神经活动的影响已在动物模型中得到初步证明，但由于人类神经发育障碍的复杂性和自闭症动物模型的局限性，未来十年，微生物组学和神经科学应整合先进的技术资源，继续合作开发针对自闭症患者肠道菌群-肠道-脑轴的安全有效的治疗方案。
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