微生物是如何影响人类基因的？ {精神分裂症}
在这项最新研究中，科学家使用模拟人类肠道的器官样模型来研究这个问题。类器官是一个在培养皿中培养的迷你3D器官。研究人员将从肠道中取出的干细胞放在合适的生长环境中，经过快速繁殖和发育，长成迷你肠道，可以从组织结构上重现肠道的特征。然后，研究人员将pks+大肠杆菌注射到培养的肠器官内腔，不能产生遗传毒性物质的大肠杆菌作为阴性对照。
人体肠道中的大肠杆菌有许多不同的菌株，可能不止一种菌株可以分泌引起人体细胞基因突变的物质。在未来，可能需要重新评估其他菌株的分泌物和相应的大肠杆菌益生菌的功能。然而，毫无疑问，这项研究表明，检测和清除肠道中大肠杆菌的pks岛可能有助于降低大量人群的结直肠癌风险。
今年1月23日，在《细胞》杂志上，阿尔伯塔大学的Jens Walter教授发表了一篇文章，对肠道菌群的研究进行了反思。他认为，许多研究人员试图通过使用从人类-微生物群相关(HMA)啮齿类动物中获得的数据来解释宿主病理学和微生物种群变化之间的关系，但这种跨物种的推断缺乏说服力，并夸大了肠道微生物群在人类疾病中的作用2月27日，在《自然》杂志上发表的另一篇文章《基因毒性PKS+大肠杆菌捕获的结直肠癌中的突变信号》，荷兰乌特勒支研究所的Ruben van Boxtel和Hans Clevers研究团队利用类器官模型提出了致病性肠道细菌可以导致人体细胞发生癌症突变的据[5]。。
它们是一个复杂的生态系统，一个庞大的社会，帮助人体塑造消化系统、免疫系统、神经系统等身体部位，造福人类。但是，共生微生物仍然可以自成体系，在生存和进化的战场上相互合作和竞争，以扩大自己的利益。他们可以是我们的伙伴，但不总是我们的朋友。即使是最和谐的共生关系，也会有冲突，自私，背叛。
最后，研究人员在有微生物和没有微生物的小鼠中获得了分子图。经过比较发现，小鼠肠道的化学成分有多达70%是由其肠道微生物群决定的。即使在遥远的器官，如子宫或大脑，肠道微生物的小鼠约有20%的分子与无菌小鼠不同。
《自然》的这两篇文章正好可以补充这方面的内容——他们分别在人体样本和人体类器官模型中找到了相应的据，表明这些微生物可以直接调节或突变人体细胞，这足以说明肠道微生物在人体健康中发挥着重要作用。
通过免疫染色试验，研究人员发现pks+大肠杆菌还能引起人体肠道器官的双链交联和DNA双链损伤。经过5个月的培养和连续注射pks+大肠杆菌，研究人员对这一肠道器官的全基因组进行了测序。结果显示，注射pks+大肠杆菌的实验组单碱基置换比例显著增加，并有明显的T碱基置换(图3)。此外，突变胸苷位置上游的三个碱基往往是三个腺嘌呤。这些基因突变特征也存在于真实患者的肿瘤样本中。
[8]
大肠癌一直是世界上高发的癌症之一。肠道微生物一直被认为与大肠癌的癌变和发展有关。虽然此前有研究报道，60%的大肠癌患者肠道中存在一种能引起遗传毒性的大肠杆菌，并能产生一种能引起DNA突变的物质——大肠杆菌素(由大肠杆菌基因组中一组称为pks岛的基因合成)。大肠杆菌素可使体外培养的细胞和小鼠大肠癌模型中DNA双链中的腺嘌呤烷基化，引起双链断裂，导致DNA损伤而致癌[6，7]。然而，pks+大肠杆菌与人结直肠细胞突变位点的关系仍不清楚。
在共生细菌最多的肠道中，微生物很容易在益生菌和病原微生物之间转换角色。目前，许多疾病被认为受到肠道微生物群的影响，如癌症、自身免疫性疾病、多发性硬化和自闭症谱系障碍。此外，某些肠道微生物也会影响某些药物的作用[2]。
研究人员分析了小鼠29个不同器官的96个部位的768个样本，这些样本来自4只无菌小鼠和4只正常微生物(SPF)小鼠。使用质谱信息学的方法，研究人员标记了每个小鼠器官中的非活性分子，并将获得的数据与GNPS数据库(Dorrestein和合作者开发的质谱库)中的参考结构进行比较。
通常，宿主肝酶会在胆汁酸中添加氨基酸，尤其是甘氨酸和牛磺酸。然而，在微生物群落正常的小鼠中，研究小组发现了用其他氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸)标记的胆汁酸，而在无菌小鼠中没有，这表明微生物决定了胆汁酸的新氨基酸修饰。这为微生物对人类健康的影响提供了更多的可能性。
随着越来越多的据表明肠道微生物群对健康的重要性，近年来对肠道微生物群的各种研究呈现井喷之势。这些研究将微生物组与各种人类慢性疾病联系起来，研究人员经常使用实验动物模型来为微生物组在慢性疾病中的作用提供据。然而，许多因果推论很难在人身上得到验。
无论是在细胞数量上，还是在编码蛋白质的基因数量上，寄生在人体上的微生物群落都超过了人体本身。现在，科学家们在思考:除了我们自己，是否还有共生微生物控制着人体？近日，《自然》杂志发表的两项最新研究揭示了肠道微生物控制人体的一些秘密。
胆汁酸在脂肪代谢中起着非常重要的作用。它可以通过激活肠道中的胆汁酸受体，将信息从肠道传递到身体的其他部位。胆汁酸受体激活后，也会负反馈抑制胆汁酸分泌。同时，它还有助于调节肝脏中甘油三酯的水平和肠道中的体液，因此它在肝病和肥胖症中起着重要作用。目前，许多正在开发的药物通过激活胆汁酸受体来治疗肝病[4]。然而，这项研究发现，微生物修饰的胆汁酸强烈刺激受体，从而抑制肝脏中胆汁酸产生基因的表达。这一发现为微生物在驱动肝脏等疾病和影响治疗药物活性中的作用提供了更多的可能性，也为未来以受体为靶点的药物设计指明了新的方向。
研究人员也很好奇在人体内是否发现了相同类型的微生物修饰胆汁酸。为此，他们创建了质谱搜索工具(MAST)，并在公共样本数据集中搜索了1004个通过质谱分析的人类样本。他们还通过质谱分析了大约3000个粪便样本，这些样本来自美国肠道项目，这是加州大学圣地亚哥医学院的一个大型公民科学项目。研究人员发现，在小鼠中观察到的独特的微生物修饰胆汁酸也存在于25.3%的人类样本中。这种修饰的胆汁酸在婴儿和炎症性肠病或囊性纤维化患者中含量较高。
2020年2月26日，在《自然》杂志在线发表的文章《微生物组的全球化学效应，包括新的胆汁酸结合》中，加州大学圣地亚哥分校的彼得·多瑞斯泰因博士和罗伯特·昆宁博士的研究小组绘制了有史以来第一张小鼠整个器官中分子化合物的地图，以及它们被微生物修饰的方式。令人惊讶的是，他们发现微生物控制了小鼠胆汁酸的多种新氨基酸修饰结构，这些新结构也存在于人类中[3]。
这种相互影响，谁是因，谁是果？我们身上有多少共生菌，哪些是有益的，哪些是有害的？或者说在什么条件下是有益的，在什么条件下是有害的？我们应该怎么做才能和我们体内的共生菌和平共处，实现双赢？我们能活得更健康，避免生病吗？也许是时候从体内微生物的角度重新认识我们自己了。
我们体内有数万亿个微生物群落，包括细菌、真菌和病毒，它们寄生在我们的皮肤、生殖器、口腔和消化道。实际上，人体细胞并不是人体内数量最多的细胞，共生微生物的数量远远超过人体细胞的数量[1]，其中肠道微生物约占人体微生物总重量的80%。
研究人员比较和分析了来自英国和荷兰的5500多个肿瘤样本的全基因组。结果表明，在类器官实验中发现的一些突变特征集中在大肠癌样本中，大肠癌中最常见的突变与类器官治疗后的突变、缺失和插入一致。这一结果表明，暴露于能产生大肠杆菌素的pks+大肠杆菌可能直接导致大肠癌的突变。本研究为进一步探讨大肠癌的发病机制、临床诊断和预防提供了重要参考。
没有人是一座孤岛，你从出生起就已经离不开微生物群落。
虽然对人类微生物的研究已经进行了很多年，但目前还处于起步阶段，微生物对人类的影响恐怕远远超出我们的想象。这两个共享的研究只是描述了共生菌对人体健康的调节作用，但作为一个共生的整体，影响会是相互的，我们的饮食习惯、卫生习惯等。也很容易对身体上的共生细菌产生影响。
以上两项研究表明，微生物不仅可以影响人类基因的表达，还可以引起基因突变。这说明我们的基因型和表现型并不完全由我们自己的基因决定，而可能是由其他生物的基因共同决定的。目前，虽然我们仍然不知道有多少微生物可以调控人类基因，这些调控可以对下游基因产生什么样的后果，或者我们应该如何干预以改善人类健康，但它仍然为未来人类疾病的治疗提供了新的方向。
研究人员从图谱的差异中进一步发现了一个特定的分子家族。有微生物和没有微生物的小鼠有一个显著的区别，那就是胆汁酸。胆汁酸主要由小鼠或人体肝脏产生，有助于消化油脂，可作为信号分子在全身传递信息。研究小组在具有正常微生物群的小鼠中发现了以前未知的胆汁酸修饰结构，但在无菌小鼠中没有。
- 发表评论
-
- 最新评论 进入详细评论页>>
