自闭症功能候选基因的研究(一) <多动症>-中国自闭症网

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自闭症功能候选基因的研究(一) <多动症>

时间:2022-07-05 03:06来源: 作者: 点击:次

　　自闭症的功能候选基因研究(一) ——5-HT转运蛋白基因(SLC6A4) 自闭症是一种广泛性发育障碍，PDD)。目前普遍认为自闭症是大脑功能障碍导致的发育障碍。一组以社会交往障碍、言语发育障碍、兴趣范围狭窄、刻板重复行为为基本临床特征的行为综合征，是一种严重的神经发育障碍。国外流行病学调查发现，儿童孤独症患病率为1-5 ‰，但国内尚无全国性或跨地区的孤独症儿童患病率协作调查报告。尽管如此，中国福建、天津、香港和台湾省的资料表明，该病的流行情况与国外相似。据估计，目前中国约有60万典型自闭症儿童。到目前为止，自闭症的病因和发病机制仍不清楚，但基因阅读在其发病机制中起重要作用的观点已经得到国际研究界的认可。遗传流行病学资料表明，与其他儿童精神障碍不同，自闭症的发病率很少受社会和环境因素的影响，最好的据是不同国家的发病率和患病率非常接近。该病的遗传度约为90%。家族性自闭症极其罕见，但自闭症同胞的自闭症发病率是普通人的45倍甚至更高。在双生子的研究中，同卵双生子的共病率(60%-90%)远高于异卵双生子(0-10%)。虽然已经报道了很多研究，但是关于自闭症的遗传模型的知识并不多，只知道不符合孟德尔遗传规律。幸运的是，尽管尚未找到该疾病的主要致病基因，但有更多据表明，几个次要或中间基因可能参与了自闭症的发病机制。基因组扫描研究发现了一些正连锁区域，如染色体1p、2q、3p、6q16-2l、7q31-33、13q、15q和17，这些区域都获得了较高的最大优势对数分数(MLS)，这些区域成为自闭症易感基因的候选区域。因此，单核苷酸多态性(SNPs)这一第三代遗传标记可用于直接筛选和寻找已鉴定阳性区域中的易感区域或易感基因。 Risch(1999)分两个阶段扫描了147名自闭症同胞的全基因组，用多点同胞对的方法进行连锁分析。在染色体17p的卫星标记D17S1876附近发现了有意义的连锁据，多点最大优势对数值(MMLS)为2l 200l年，国际自闭症分子遗传研究协会(1mgsac)发现5-羟色胺转运体基因的最大LOD值(MLS)为34，单点最大LOD值(MLS)为6。 Yonan(2003)对345个有自闭症倾向的家庭进行了基因按钮作图，使用了408个微卫星标记，平均2厘米——一个微卫星标记。结果表明，17、5、11、4和8号染色体存在连锁(P < 0.01)，17q染色体靠近5-羟色胺转运体[5-HTT]的最大连锁数为83 (P = 0.00029) 5-HT是一种重要的神经递质。 5-羟色胺转运体在调节脑内5-HT神经递质和外周5-HT活性中起重要作用。 5-羟色胺转运体基因(SLC6A4)位于染色体17q11-12。由于其在基因组中的功能和位置，SLC6A4基因被认为是一个重要的自闭症候选基因。最近，Kim等报道了5-HT转运蛋白基因中的7个单核苷酸多态性(SNPs)与自闭症有不同程度的关联。由于疾病易感性位点受种族和人群的影响，为了验SLC6A4基因在中国汉族孤独症易感性中的作用，本研究对175个孤独症核心家庭进行了SLC6A4基因多态性的关联研究。 SLC6A4基因长34kb，生物信息学搜索(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)显示该基因序列中存在多个SNP。本研究从该基因5’端的非翻译区、编码区和内含子中选择了8个 SNPs。这些基因座是:rs6352和rs6355(编码区有错义改变的SNP)，rs2020942，rsl872924，rs140700和rs3794808(内含子)，[/h rs2066713和RS 2020936(5’端非翻译区) Rs2020942、rs2020936和rs2066713是Kim等人发现的与自闭症显著相关的三个SNP位点。讨论自闭症是一种基因异质性疾病。 5-HT异常是解释自闭症原因的重要神经递质假说之一 5-羟色胺是一种重要的神经递质。研究表明，5-HT与精神分裂症、抑郁症、焦虑症、强迫症、自闭症和物质滥用有关。 30-50%的自闭症患者及其一级亲属的全血或血小板中5-HT水平升高。 5-羟色胺转运体在调节大脑5-HT神经递质和外周5-HT的活性中起重要作用。在5-HT释放后的重摄取中起作用，具有调节和转运5-HT的功能。研究表明，5-HT转运蛋白抑制剂可以通过增加突出空间中5-HT的水平，显著降低自闭症的刻板印象和仪式行为。由于5-羟色胺转运体基因(SLC6A4)在基因组中的功能和位置，引起了人们的广泛关注。本研究以SLC6A4基因多态性为遗传标记，研究中国汉族人群中孤独症患者的关联，并采用基于家庭的传递不平衡检验(TDT)和单倍型分析探讨SLC6A4基因多态性与孤独症的关系。本研究选取SLC6A4基因L6的三个SNPs作为遗传标记，其中两个由Kim(2002)报道，与自闭症显著相关。连锁不平衡检验表明，这三个SNPs明显连锁，在一个单体型区块中，可以构建出由三个SNPs组成的体型模式。 TDT检测和单倍型分析结果未能发现这些位点与自闭症的相关性，提示 SLC6A4基因中的这些多态性位点不是中国汉族人群自闭症的易感位点。虽然基因功能分析提示该基因参与了自闭症的发病过程，但本研究结果表明这些位点并不增加自闭症的风险，可以初步排除这些多态性位点与中国汉族自闭症的关系。这项研究的结果与Kim等人的结果不一致。我们的研究结果之间的差异的可能原因如下:1 .Kim的研究样本相对较小(115个家庭)，而我们的样本是175个家庭。金的样本由多个种族(白人、美国人、亚裔、西班牙人)组成，而我们的样本全部由汉族组成。自闭症是一种遗传异质性和复杂的多基因疾病，其易感位点受种族和人群的影响。也就是说，5-HT转运蛋白基因在白种人的发病过程中起作用，而对汉族人影响很小或没有影响。中国人缺乏联想并不意味着负面结果也存在于其他人身上。因此，来自不同地区和种族的研究很难得出一致的结果。遗传异质性可能是我们之间研究结果差异的主要原因。 SLC6A4基因和未发现的突变(SLC6A4或附近基因的致病突变或功能变异)之间可能存在连锁不平衡，这与自闭症的易感性有关。这种连锁不平衡在汉族人群中不如在白种人中明显。因此，有必要进一步研究SLC6A4基因I-的其他多态性位点以及相邻基因与自闭症的关系，以明确其在自闭症易感性中的作用。