孙宇华的团队揭示了自闭症相关蛋白ADNP在神经诱导和分化中的关键作用。 <自闭儿>
研究小组发现，在小鼠胚胎干细胞的神经分化过程中，ADNP缺陷显著抑制了神经前体细胞的诱导和分化(图1)。通过蛋白质组学相互作用分析，发现ADNP与WNT信号的关键因子β-连环蛋白相互作用。此外，发现在胚胎干细胞分化为神经前体细胞的过程中，二者主要共同定位于细胞质中，提示ADNP可能调节β-连环蛋白在细胞质中的稳定性。蛋白质竞争性实验发现，ADNP通过β-连环蛋白的犰狳序列与AXIN1-APC的竞争性结合，可以抑制蛋白质降解复合物的形成，减少β-连环蛋白的泛素化，促进其蛋白质的稳定性(图2)。重要的是，CHIR，一种WNT信号小分子激动剂，可以挽救ADNP缺失导致的神经诱导缺陷的表型。同时，通过构建adnp基因敲除的斑马鱼模型，研究团队进一步明确了ADNP可能不是WNT信号通路的核心成分，而是在时间和空间或组织特异性上参与神经组织中WNT信号通路的调控(图3)。
该研究揭示了ADNP通过WNT/β-catenin信号通路参与神经诱导和早期分化的分子机制，为解释ADNP突变导致的神经发育缺陷相关疾病的发病机制提供了理论依据，为治疗相关疾病的药物研发提供了新思路。这项工作最近发表在《自然》杂志的子期刊《自然通讯》上。水产研究所助理研究员孙晓云是本文的第一作者。博士生彭希霞和硕士生曹玉清参与了这项研究工作。他是《孙玉华为通讯》的作者。本研究得到了国家重点研发项目干细胞项目、国家自然科学基金面上项目等的资助。
发育障碍的发病率，如自闭症，在世界各地都在上升。在我国自闭症患者中，青少年患者的比例高达20%，并且每年以20万患者的速度递增。根据个体的遗传背景，患者表现出不同程度的神经功能障碍，如智力、语言、行为、发育迟缓、面部发育缺陷等。但由于对相关疾病的病因缺乏深入了解，临床上还没有有效的治疗方法。
功能依赖性神经保护蛋白(ADNP)是一种在大脑中广泛表达的转录因子。ADNP突变会导致一种非常罕见的神经发育障碍——helsmootel-van deraa综合征。同时，ADNP是突变频率最高的自闭症易感基因之一。然而，ADNP突变的致病机制仍不清楚。近日，中国科学院水生生物研究所研究员孙宇华以小鼠胚胎干细胞和斑马鱼为体外和体内模型，首次揭示了ADNP在神经诱导分化中的关键作用。
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