自闭症日|研究盘点:“垃圾”DNA突变导致自闭症？ <自闭症学校>
2020年2月，由西奈山伊坎医学院领导的国际研究小组收集并分析了35584名参与者的样本，其中包括11986名自闭症患者，完成了迄今为止最大的自闭症队列测序项目。研究人员通过外显子测序分析确定了102个与自闭症风险相关的基因，其中49个基因与神经发育迟缓的症状有关。这项研究将自闭症相关基因的数量从2015年的65个增加到目前的102个，在区分自闭症与精神发育迟滞和发育迟缓相关基因方面取得了重大进展。研究人员还发现，自闭症相关基因会影响大脑的发育和功能，这两种影响因此增加了自闭症的风险。
加州理工学院的研究人员通过粪便移植，将自闭症儿童和正常发育儿童的肠道微生物移植到实验鼠体内。其中，植入自闭症个体微生物种群的小鼠表现出与自闭症症状相似的行为特征，如缩短的社会交往时间、无声的声音和频繁的重复行为，而植入正常发育个体肠道菌群的小鼠则没有表现出这些症状。除了行为差异，自闭症儿童肠道微生物植入小鼠大脑中的基因表达和代谢物组成也发生了显著变化。因此推测肠道菌群可能是引起自闭症相关症状的重要因素。随后，微生物种群组成与行为的相关性分析表明，特定肠道菌群组成的变化与自闭症相关行为密切相关，证明了特定细菌可能引起自闭症各种行为症状的假说。
在过去的十年中，测序技术的快速发展使自闭症从一种神秘而难以理解的疾病转变为后基因组时代疾病研究领域最成功的案例之一。
自闭症谱系障碍(ASDs，也称为自闭症)是一种发育障碍，其典型特征是社交障碍和重复行为。因此，这群特殊的孩子也被称为“来自星星的孩子”。自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍，临床研究发现其具有很强的遗传异质性。
今天是第13个世界自闭症意识日，旨在引起人们对自闭症患者和其他自闭症患者每天面临的障碍的关注。(联合国鼓励各国政府和相关组织在这一天举行活动，提高人们对自闭症的认识，同时宣传早期诊断和干预在自闭症治疗中的重要性)。
普林斯顿大学的研究人员分析了来自1790名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹的7097人的全基因组测序数据。这四个家庭都没有自闭症家族史，这意味着孩子患病的原因可能是新生儿突变，而不是基因突变。本研究利用人工智能的深度学习框架，预测非编码基因新突变对转录和转录后调控的具体调控和不利影响。结果表明，这些突变影响了大脑中与自闭症相关的基因以及负责神经元迁移和发育的基因的表达。
随着基因组学检测技术成本的降低，以及各种群体遗传学项目带来的丰富样本资源，表观基因组关联分析、空间转录组等新兴技术将进一步帮助人类解开自闭症之谜。
如上述文献所总结的，自闭症的遗传机制极其复杂，包括罕见的遗传变异、异常的拷贝数和多基因效应。因此，只有更清晰地了解自闭症背后的遗传学和基因组学机制，才能帮助大众和专业医生在基因组学的基础上，从星星上更多地了解自闭症和这些孩子。为将来解开自闭症之谜，实现自闭症的精准医学打下基础。
在同一个项目中，在对8340名自闭症和多动症患者以及5002名对照组的外显子进行测序和分析后，研究人员发现，自闭症和多动症患者的群体在进化保守的基因中具有相似数量的罕见蛋白质截短变体。这项研究的结果直接解释了这两种不同的儿童精神疾病的生物学原因，但从遗传学的角度来看，它们有一些相同的症状。
遗传学研究发现了三种类型遗传风险的确凿证据，包括人群中常见的多基因突变，人群中近期罕见的突变，以及后代中自发的新生儿突变。我们描述了一个家系中的所有三种情况，但这种描述不一定代表一个典型的家庭，因为新生儿、遗传和多基因风险因个体而异。
单细胞测序技术在众多转化医学领域的应用是2019年基因组学研究中最受瞩目的领域之一，在自闭症研究中也是如此。本研究采用单细胞核RNA测序技术，研究了15例孤独症患者和16例对照患者的41份大脑皮层样本中共计104，559个细胞的转录组水平的变化。发现ASD患者大脑皮质上部兴奋性神经元、表达血管活性肠肽的中间神经元、原生质星形胶质细胞和小胶质细胞存在明显的基因表达变化。比较细胞特异性表达与ASD临床表型严重程度的差异，发现L2/3神经元和小胶质细胞的基因表达变化与临床表型严重程度密切相关。这些结果有助于将未来自闭症研究的重点放在最有可能与疾病相关的化学分子和细胞类型上。
由丹麦国家iPSYCH项目计划和布罗德研究所的科学家领导的研究小组对18，381名自闭症患者和27，969名正常对照组进行了全基因组关联元分析，确定了五个布罗德重要位点，并发现了自闭症临床亚组之间的遗传差异。这一发现意味着，未来将会有基因可以将诊断群体分开，做出更准确的诊断，为自闭症个体提供更合适的诊疗方案。
通过这种方式，罕见变异、CNV和常见变异的多基因风险模型(PRS)可以聚集成离散的组。比较细胞模型和临床表型数据之间的特征相关性模式，可以帮助识别具有共同神经病理学的ASDs的临床亚型。
近年来，由于媒体曝光和科普工作，公众对儿童和成人自闭症(ASDs)的认识逐年提高。
2019年发表在Cell上的文章“了解自闭症的核心”指出，在过去的十年里，ASD已经从最神秘和被误解的常见疾病之一变成了后基因组时代的成功故事之一。我们将这一成功归功于改变游戏规则的测序技术的到来，以及通过美国国立卫生研究院和私人资助资源创建的大型基因组数据集。
目前已发现数百个与ASDs相关的致病基因，致病位点突变类型多样。越来越多自闭症相关致病基因的发现，正在为临床检测和治疗策略的研发奠定坚实的基础。
在基因、神经发育和认知功能之间建立桥梁可能需要在转化神经科学和临床精神病学中采用类似的大数据方法。基因的发现加速了这一过程，并为临床测序和ASD新治疗策略的开发奠定了基础。
今天，我们将解读和分享自闭症谱系障碍领域的最新研究成果，帮助您了解全球自闭症的最新研究进展。
本项目使用的Illumina PsychChip array是专门为精神疾病研究设计的芯片，由Illumina公司生产，由精神病基因组学联合会提供。它包含590，000个与精神疾病的预测和风险相关的基因突变位点。
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