布莱恩·李说，每个因素都可能“在这里或那里造成一点风险”，但了解所有因素加起来如何影响自闭症是至关重要的。

即使在梅丽莎·帕托的第一个孩子夏恩两岁时被诊断出患有自闭症后，她仍然想要一个更大的家庭。她清楚地知道，她再有一个孩子被诊断为自闭症的几率会很高——据估计，自闭症儿童的兄弟姐妹中约有20%也会被诊断为自闭症——但她更愿意冒险。她说，“我非常爱并接受谢恩。他是我的一切。”八月，帕托生下了她的第二个儿子扎登。

这种风险部分是由母亲的炎症和免疫信号障碍介导的。2013年对120万芬兰新生儿进行的一项研究发现，血液中C-反应蛋白(一种常见的炎症标记物)含量最高的妇女的孩子患自闭症的可能性比含量最低的妇女的孩子高80%以上。去年，Vande Water和她的同事报告说，患有精神发育迟滞的自闭症儿童的妇女血液中的某些细胞因子水平在怀孕的第二个三个月增加。

也可能是一些因素的结合——可能是几次连续的环境暴露，也可能是一次特殊的暴露加上遗传易感性——使孩子的大脑发育向自闭症倾斜。例如，2016年的一项动物研究发现，母体感染可以调节自闭症相关基因的作用，如CNTNAP2。“我们开始结合以前从未想过的因素，”范德沃特说。就像人在一起工作，但不一定要交叉。“研究人员还试图找到自闭症的胎儿和婴儿生物标志物，如不规则的细胞因子谱、抗胎儿抗体和氧化应激标志物，这可能为更早和更有效的干预打开大门。

一些研究还将怀孕期间服用对乙酰氨基酚(俗称泰诺)与自闭症联系起来。但是，目前还不清楚对乙酰氨基酚本身或其使用的根本原因-疼痛或感染-是否导致了母体免疫激活机制。

胎儿的免疫系统也会干扰其大脑发育。一些被称为细胞因子的分子控制着免疫系统中细胞的迁移，对于神经元和免疫细胞到达它们在神经系统中的正确位置也是必不可少的。加州大学戴维斯分校的神经免疫学家朱迪·范德沃特(Judy Vande Water)说，“这两个系统以某种未知的方式相互交流。”

“我们开始结合以前从未想过的因素进行综合研究。”朱迪·范德沃特说。

2013年，Vande Water的研究小组报告称，23%的自闭症儿童母亲携带胎儿脑蛋白抗体，而普通儿童的母亲只有1%。范德沃特说，没有人知道这些女性为什么会有这些抗体。范德沃特称之为“5000万美元的问题”，但研究人员推测，这些抗体可能是母体免疫系统紊乱的另一个副产品。母亲身体以外的因素也会产生强大的影响。

婴儿最早的环境——子宫——至关重要:因为胎儿大脑在怀孕期间每分钟产生250，000个神经元，对这一过程的各种干扰可能会永久影响正在发育的大脑。

由于扎登有一个患有自闭症的弟弟，他的母亲梅丽莎·帕托(Melissa Patao)要求他参加耶鲁儿童研究中心的一项“小弟弟”研究。研究人员跟踪了母亲梅丽莎·帕托(Melissa Patao)和扎登(Zayden)的怀孕过程，并计划继续跟踪她们在幼儿期的发育情况。目前，扎登正在做3个月大的孩子通常会做的一切:微笑，与家人交流，最近他开始笑了。他的哥哥谢恩也做得很好。他在玩假装游戏，语言能力也在不断提高，只是略有延迟。

怀孕前和怀孕期间的肥胖、糖尿病、母亲的压力和自身免疫状态也与儿童自闭症有关:所有这些都可能导致炎症或破坏免疫信号。这些证据合起来称为“母体免疫激活假说”。对今年早些时候发表的32篇论文进行综合分析后发现，怀孕前肥胖或超重的女性被诊断为自闭症的可能性比体重健康的女性所生的孩子高36%。

胎盘附着浅也会导致母体先兆子痫。根据2015年的一项研究，患有自闭症的儿童患先兆子痫的可能性是典型发育儿童的两倍。参与这项研究的谢丽尔·沃克(Cheryl Walker)表示，对于一名患有子痫前期的女性来说，胎盘中的血管“不会扩张，自然也就不会给婴儿提供那么多营养”。因此，胎儿大脑可能缺乏正常生长所需的营养物质。

阿罗拉有很多身份:牙医、科学家和6岁三胞胎的父亲。他说话轻声细语，经常用比喻。在他的职业生涯中，他试图了解早期接触化学品如何影响大脑发育。这种对研究的热情始于他在赞比亚边境长大的童年，现在他在津巴布韦。他记得卡车在地上喷洒杀虫剂，如滴滴涕，有时也喷洒在户外玩耍的儿童身上，以控制疟疾。随着年龄的增长，他一直在考虑这种做法带来的潜在危害。

在王少伟对环境因素的分析中，最重要的是出生——尤其是出生时罕见的小脑损伤。小脑的这个区域负责协调肌肉运动。他说:“如果是难产或小脑出血，那么患自闭症的风险大大增加了38倍。它比任何其他风险因素都大，仅次于共享自闭症患者的基因组。”王少伟的研究也支持这种联系。他已经证明，早期小脑受损的小鼠后来会出现严重的认知和行为问题，类似于自闭症。

整个孕期都有自闭症风险，包括怀孕后的头几天。甚至在一个微小的人类胚泡被植入母亲的子宫壁之前，影响其神经系统的因素就已经开始发挥作用了。在受孕后的几天里，控制大脑连接的基因在一个需要叶酸或维生素B9的过程中被打开和关闭。叶酸对未来大脑基本结构的建立也很重要。

受精后囊胚附着在母亲子宫壁上的强度会影响她获得叶酸和其他营养物质的能力。加州大学戴维斯分校妇产科医生谢丽尔·沃克(Cheryl Walker)表示，强大的胎盘附着可以确保胚胎与母亲的血管相连，并且可以在怀孕期间对其进行修改，为其提供营养和氧气。相比之下，浅植入会导致胎儿生长受限和低出生体重，这两种情况都与自闭症有关。

一些细胞因子似乎在调节自闭症风险方面特别重要。在小鼠中，只有当一组称为T-helper17细胞的免疫细胞释放一种称为白细胞介素-17(IL-17)的细胞因子时，免疫激活才会导致自闭症。在没有这些细胞的小鼠中，怀孕期间的炎症似乎不会导致自闭症。T-helper17细胞是针对特定肠道细菌产生的，这增加了携带这种细菌的孕妇特别容易感染导致自闭症的炎症的可能性。从孕妇肠道中清除这些特定的细菌可能会降低她们的孩子患自闭症的几率——这是研究人员正在研究的一种可能性。

如果母亲的饮食缺乏叶酸，这些过程可能会出错，增加脊柱裂和可能的自闭症等神经缺陷的风险。在2013年的一项研究中，挪威研究人员随访了超过85，000名女性，从怀孕18周到分娩后平均6年。收集的信息包括妇女是否服用叶酸补充剂，何时服用，叶酸的合成形式，以及她们孩子的健康状况。那些服用补充剂的人，尤其是在怀孕前4周到怀孕后8周之间，比不服用补充剂的人患自闭症的可能性低40%。一些研究表明，在患有自闭症儿童的孕妇中，母亲缺乏维生素D与此有关，但其影响尚不清楚。

梅林达·温纳·莫耶是纽约的科普作家。她目前是纽约大学亚瑟·l·卡特新闻学院的访问学者和艾丽西娅·帕特森的研究员。莫耶是Slate的专栏作家，也是《科学美国人》的编辑。她的作品发表在《纽约时报》和《琼斯夫人》等其他女性杂志上。

阿罗拉的工作是一个不断发展的领域的一部分，该领域试图破译哪些环境暴露会增加自闭症的几率，以及它们如何与人类生物学和遗传学相互作用。这些问题很难回答。研究人员无法轻易从胎儿身上收集血液或唾液样本来观察胎儿体内循环的是什么。相反，他们试图通过使用母亲的环境作为切入点来确定胎儿的暴露情况。例如，如果孕妇服用某种药物，研究人员可以推断胎儿也暴露于该药物。

但巴尔的摩约翰霍普金斯大学的遗传流行病学家丹尼尔·法林(Daniele Fallin)表示，这意味着“除了遗传易感性，还有更多因素需要研究”，环境因素也必须考虑在内。

预测风险:Manish Arora研究表明，接触化学品可能会影响儿童患自闭症的概率。

空气污染也可能与自闭症风险有关，但具体细节尚不清楚。至少有14项研究表明自闭症与空气污染有关，空气污染会导致炎症，但对空气中个别化学物质的分析并不一致。研究人员也对吸烟感到困惑，因为吸烟产生的烟雾含有许多与空气污染相同的化学物质，但与患自闭症的风险无关。

不确定的结果:梅丽莎·帕托想知道她的孩子扎登是否像他的哥哥沙恩一样患有自闭症。

今年5月，阿罗拉和他的同事们报告了对193名儿童的乳牙进行的分析，其中包括32对双胞胎——其中一对患有自闭症，另一对没有。研究小组使用了高灵敏度的质谱仪来分析儿童牙齿的生长环。锌和铜等金属的水平通常以一种模式一起循环(这两种金属都有助于调节神经元放电)，但自闭症儿童的循环比对照组更短，更不规则，也更不复杂。阿罗拉的团队基于这些群体差异创建了一种算法，可以预测儿童自闭症，准确率超过90%。

自闭症主要源于基因，但母婴越来越多的产前暴露因素可能会影响其概率。

研究表明，自闭症与怀孕期间的许多因素有关，如母亲的饮食、服用的药物以及她的精神、免疫和代谢状况，包括子痫前期(一种高血压)和妊娠期糖尿病。

王少伟发现出生时间也有影响:早产至少9周的婴儿患自闭症的几率似乎更高。2008年，诺埃尔·马蒂亚斯(Noelle Mathias)发现自己怀了大女儿埃琳娜(Elena)后，她很好地照顾自己。马蒂亚斯锻炼身体，饮食规律，不喝酒不抽烟。“据我所知，这是一次正常的怀孕，”她回忆道。但是她的羊水在36周时破了，不到24小时后埃琳娜就出生了。埃琳娜2岁的时候，马蒂亚斯和丈夫注意到她不应该起名字，于是对埃琳娜进行了评价。很快，女孩被确诊为自闭症。几乎不可能知道埃琳娜的早产是否与她的自闭症有关。可能早产本身就是个问题，或者潜在的遗传易感性或者环境会增加早产和自闭症的几率。马蒂亚斯第二次怀孕是足月，女儿现在8岁，是典型的发育性儿童。但是当马蒂亚斯第三次怀孕时，她的羊水在第25周时破裂了。她在医院卧床53天，希望尽可能推迟分娩。她的儿子Emmanuel一直坚持到33周出生，然后在新生儿重症监护室呆了一段时间。他现在2岁，看起来发育良好。马蒂亚斯不知道为什么她的第一个孩子会有和其他孩子不一样的结果。德雷克塞尔大学(drexel University)a . j . drexel自闭症研究所(A.J. drexel Autism Institute)的流行病学家克里斯汀·莱尔(Kristen Lyall)表示，自闭症“不仅仅是一个‘你有没有’的案例，而是一个广泛的谱系表型”，这使得任何儿童的风险分析都变得复杂。比如，也许有些环境因素主要影响社交能力，而有些主要影响认知发展。

帕托的家人参加了一项“小弟弟”研究，以监测扎登的自闭症症状。

几年前，为了澄清这个问题，王少伟仔细阅读了大约100项研究，然后根据其相对风险比，对自闭症与遗传和环境因素之间的几十种关联进行了排名。他在《纽约时报》2014年的专栏中描述了他的发现。

“如果母亲经历过难产，那么这就大大增加了孩子患自闭症的风险。”普林斯顿大学的神经科学家王少伟长期以来一直对自闭症的潜在环境因素感兴趣。但是他发现这项研究令人生畏。“这就像大海捞针一样。这是一部庞大的文学作品，每个从事这部作品的人都有不同的视角。”他说。

初步研究的另一部分还涉及母亲呼吸的空气质量和她们接触的杀虫剂。其他研究表明，分娩并发症和出生时间也可能发挥作用。

然而，到目前为止，结果喜忧参半。研究表明，自闭症与反应停有关，反应停是一种在20世纪50年代和60年代常用来阻止孕吐的药物，后来发现它会导致严重的出生缺陷。丙戊酸钠是一种用于治疗癫痫、双相情感障碍和偏头痛的药物，在怀孕期间服用也与自闭症有关。但对于其他常见药物，如抗抑郁药，与自闭症的联系更难区分。

帕托说，“即使扎登被诊断为自闭症谱系障碍儿童，也要如此。”但是在怀孕期间，她一直在想“如果”?"她发现自己一直在仔细研究，试图了解小儿子患自闭症的可能性，以及可能导致孩子也患自闭症的影响因素。

费城德雷克塞尔大学的流行病学家布莱恩·李(Brian Lee)说:“证明其中的因果关系是个难题。”对环境暴露的研究，尤其是对孕妇的研究，通常是毋庸置疑的。从伦理上讲，研究人员不能让孕妇接触任何可能的风险；观察研究只能确定相关性，不能确定直接原因；此外，动物研究的结果并不总是直接适用于人类。

阿罗拉从他的牙医工作中了解到，婴儿的牙齿提供了与化学物质物理接触的记录。他解释说，牙齿就像树木:当它们生长时，它们形成一些环——大约是人类头发直径的十分之一——以记录它们遇到的化学物质和金属。这些年轮在怀孕的前三个月结束时开始形成，并持续一生。

梅丽莎·帕托(Melissa Patao)很高兴扎登能受到如此严密的监控。她和她的丈夫会很早知道他是否表现出自闭症的特征，他会在尽可能小的年龄得到推荐的干预措施，这些措施被认为效果最大。梅丽莎·帕托说:“成为这项研究的一部分对我来说意义重大。这彻底消除了我对那个‘如果’的极度焦虑。”

一些杀虫剂，如毒死蜱，可以破坏自闭症动物模型中的激素途径。但是农药和自闭症关系的研究似是而非，因果关系的问题依然没有解决。然而，随着研究人员发现胎儿与外界互动的新方式，更多的答案可能会出现。除了阿罗拉对婴儿牙齿的研究，研究人员还在研究新生儿的第一次粪便——胎粪是否能告诉我们一些关于化学物质暴露的故事。

化学记录:婴儿牙齿的生长环显示出生前后的暴露情况。

例如，1977年的一项研究发现，在怀孕期间感染风疹的母亲所生的孩子中，自闭症的发病率高达惊人的1/13。2015年，一项针对1984年至2007年在瑞典出生的230多万名儿童的研究报告称，与其他孕妇相比，因怀孕期间感染而住院的女性生下自闭症儿童的几率增加了30%。

帕托正在接受培训，准备成为一名执业儿科护士，因此她可以接触到很多相关资料:仅去年一年，科学家就发表了100多篇关于怀孕期间儿童患自闭症可能性的论文。基因决定了50%到95%的自闭症风险。

但是研究人员开始发现一些生物学机制可以将这些产前因素联系起来。许多常见的生化途径此前被推测与自闭症有关，如母亲和婴儿的炎症和免疫异常。

怀孕期间的感染可能会扰乱这一信号。成功的怀孕需要复杂的免疫机制:女性的免疫力必须被抑制，这样她才不会把胎儿当成外星侵略者，但同时她也需要保持足够的警惕，防止有害的感染。然而，即使计划成功，严重的感染也会加强母亲的免疫反应，从而损害她的孩子。

在纽约西奈山的伊坎医学院，马尼什·阿罗拉的桌子上堆满了半空的咖啡杯、哲学书籍和乳牙。他说，这些小牙齿实际上来自一个与自闭症无关的项目，但它们可能揭示了自闭症的一些秘密。

其中，很多因素与自闭症的关系还是推测性的。

部分问题在于，女性服用抗抑郁药物是为了治疗其潜在的精神健康状况——因此，如果发现了这种联系，通常不清楚根本原因是她的药物作用还是遗传因素。加拿大多伦多斯卡伯勒大学的流行病学家希拉里·布朗说:“这是一个难以解开的谜。”去年，通过一项别出心裁的研究设计，她和同事们慢慢接近了真相。他们研究了许多对兄弟姐妹，其中一人在子宫内暴露于抗抑郁药物，而另一人没有，这使他们能够在许多因素中控制母亲抑郁的严重程度。他们报告说，与未接触抗抑郁药的兄弟姐妹相比，接触抗抑郁药的兄弟姐妹不会更容易患自闭症，这意味着药物本身不会增加患自闭症的风险。

他说，“今天，你和我正在形成一个年轮，捕捉我们接触的一切。”通过研究被丢弃的婴儿牙齿的生长环，他和他的同事可以分析胎儿在子宫中暴露于什么。出生时的压力会产生一个暗痕，可以作为出生时的参照点。

范德沃特的研究表明，一些自身免疫反应甚至会直接损害胎儿的大脑。(怀孕期间，女性的抗体可以穿过胎盘甚至胎儿的血脑屏障)。