自然是沉重的:不同的自闭症风险基因对大脑发育的影响是一样的。 {自闭症症状}
“大脑皮层是以非常协调的方式形成的:每种类型的神经元都在特定的时刻出现，它们很早就开始连接。如果与正常情况相比，一些电池形成得太早或太晚，可能会改变电路的最终连接方式。”Arlotta Laboratory前博士后研究员、共同主要作者MartinaPigoni说。
Arlotta实验室专注于人类大脑皮层的器官样模型，大脑皮层是大脑中负责认知、感知和语言的部分。这些模型从干细胞开始，然后生长成包含许多皮质细胞类型的3D组织，包括可以被激活并连接到电路的神经元。“2019年，我们发布了一种方法，允许生产具有独特可重复生长能力的器官样器官。它们总是以与发育中的人类大脑皮层相同的顺序形成同一类型的细胞，”Arlotta实验室的高级博士后研究员、这项新研究的共同首席作者SilviaVelasco说。“现在，看到类似器官的器官可以用来发现像自闭症这样的复杂疾病中意想不到的非常新的东西，这是一个梦想成真。”
大脑器官的显微图像显示了神经元前体(洋红色)和深投射神经元(绿色)，这是受自闭症风险基因突变影响的细胞类型之一。来源:哈佛大学PaolaArlotta实验室和麻省理工学院KwanghunChung实验室。
研究人员在几个月内培养了这些器官，密切模拟了人类大脑皮层形成的渐进阶段。然后他们使用了几种技术来分析类器官:单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序，以测量每种疾病中突变引起的基因表达的变化和调节；用于测量蛋白质反应的蛋白质组学:钙成像检查分子变化是否反映在神经元及其网络的异常活动中。
“我们决定从三个功能广泛的基因开始。它们没有明确的功能来轻松解释自闭症谱系障碍中发生的事情，所以我们有兴趣知道这些基因是否在以某种方式做类似的事情，”Arlotta Laboratory的博士后研究员兼共同首席作者BrunaPaulsen说。
它与自闭症谱系障碍中数百种不同的基因有关，但这些不同的基因突变如何在患者中形成类似的病理仍然是一个谜。现在，哈佛大学、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现，三种不同的自闭症风险基因实际上影响了神经发生的相似方面，以及人类大脑发育过程中同一类型的神经元。通过测试被称为“类脑器官”的人脑微型3D模型中的基因突变，研究人员发现每个风险基因都有类似的整体缺陷，尽管每个基因都通过独特的潜在分子机制发挥作用。
除了测试不同的风险基因，研究人员还使用来自不同捐赠者的干细胞来制造类似器官。“我们的目标是看到器官样器官的变化可能会受到个体独特遗传背景的影响，”计算生物学家兼Arlotta Laboratory的共同首席作者AmandaKedaigle说。
与对照组相比，大多数有任何基因突变的器官更早发育出γ-氨基丁酸能神经元。那些有SUV420H1突变的器官也提前发育了深层兴奋性神经元，但这些神经元在ARID1B器官中发育较晚。在CHD8器官中，深度兴奋细胞按时发育。
基因都以类似的方式影响神经元，要么加速要么减缓神经发育。换句话说，神经元在错误的时间发育。另外，并不是所有的细胞都会受到影响——相反，风险基因影响的是同样的两类神经元，一类是抑制性GABA能神经元，另一类是兴奋性的，称为深度兴奋性投射神经元。这指出了自闭症可能特别针对的选定细胞。
今年2月发表在《自然》杂志上的这项研究结果，让研究人员对自闭症谱系障碍有了更好的了解，也是找到治疗方法的第一步。
在观察不同供体制成的类器官时，神经发育的总体变化是相似的，只是严重程度因人而异。风险的影响被捐献者基因组的其余部分微调。
“该领域的大量努力旨在了解与自闭症相关的许多风险基因之间是否存在共性。找到这些共同特征可能会突出广泛的治疗干预的共同目标，而与疾病的遗传起源无关。我们的数据显示，许多疾病突变确实集中于影响相同的细胞和发育过程，但通过不同的机制。这些结果鼓励了未来对调节常见功能障碍大脑特征的治疗方法的研究。”这项研究的高级作者PaolaArlotta说，她是哈佛大学干细胞和再生生物学的Golub家族教授，也是布罗德研究所斯坦利精神病研究中心的成员。
研究人员发现，三种不同的自闭症风险基因实际上影响神经元发育的相似方面和相同的神经元类型，尽管每个基因都通过独特的分子机制发挥作用。此外，一个人特定的基因组背景微调了基因的作用。这项研究使用人类大脑皮层的微型3D模型进行，大脑皮层是负责认知、感知和语言的部分。这项研究的结果促进了我们对自闭症谱系障碍的理解，这也是找到治疗方法的第一步。
“这项研究只有在几个实验室的合作下才有可能，每个实验室都有自己的专业知识，从多个角度解决一个复杂的问题，”斯坦利中心和布罗德研究所克拉曼细胞天文台的合著者和研究科学家JoshuaLevin说。
Arlotta和他的同事使用来自两个非自闭症个体和四个现有细胞系的重新编程的干细胞来制造类似器官。他们改造这些细胞，使其携带ARID1B、CHD8或SUV420H1的功能性缺失突变。
研究人员发现，特定突变的影响在很大程度上取决于用于制造器官样细胞的遗传组成:例如，携带ARID1B突变的细胞系不会过早发育成具有GABA能力的细胞。然而，当突变体SUV420H1被转化时，同一细胞系在早期显示出GABA细胞的强烈生长。这一发现与研究人员在人类身上看到的结果多样性相一致，即相同的突变可能导致一个人具有突出的特征，而另一个人具有较温和的特征。
在对钙离子流入细胞进行成像后，研究小组发现携带SUV420H1突变的器官样体具有非典型的低水平自发神经元活动，这表明器官样体的发育影响了神经回路的功能。
“令人费解的是，同样的自闭症风险基因突变，在患者身上往往表现出不同的临床表现。我们发现不同的人类基因组环境可以调节器官样疾病的表型，这表明我们未来可能能够利用器官样来解开这些不同的遗传贡献，并更接近于对这种复杂病理学的更全面理解。”阿洛塔说。
这项研究得到了斯坦利精神病学研究中心、麻省理工学院和哈佛大学、美国国立卫生研究院、克拉曼细胞观察站和霍华德休斯医学研究所的支持。其中一个细胞系(HUES66CHD8)是在西蒙斯基金会和美国国立卫生研究院的支持下创建的。
“基因研究在识别与自闭症谱系障碍和其他神经发育状况相关的基因组变化方面取得了巨大成功。发现新疗法的下一个困难步骤是准确了解这些突变如何影响发育中的大脑。”哈佛大学干细胞与再生生物学特聘服务教授、布罗德斯坦利中心主任、布罗德研究所核心成员StevenHyman说。“通过绘制基因变异情况下大脑回路的变化，我们可以朝着更好的诊断和发现新的治疗方法探索迈出下一步。”
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