eMRI的无创观察:调节脑功能和结构基因表达的动态变化 [自闭症症状]
你可能很熟悉“神经元一起兴奋，一起连接”这句话。这种观点认为，如果你经常练习，你可能会改变自己的大脑结构，因为基因表达和信号通路的变化形成了新的神经元连接。
“这个项目是高度跨学科的，”林说。“我们的团队有工程师、成像和放射学专家，以及在临床应用方面有丰富背景的人员。我们还有营养科学、动物科学、化学和基因组学方面的专家。”
基因组，生物体的全部DNA代码，为我们的细胞提供了通过转录和翻译创造蛋白质的指令。这些蛋白质是参与细胞各种分子过程的“主力”，最终塑造了细胞在生物体内的独特功能。
而无创测量和可视化大脑中基因表达和调节的能力也将彻底改变大脑功能、行为和疾病的研究。研究与大脑控制系统相关的分子过程的困难在于，生物需要大脑才能生存。与功能磁共振成像(fMRI)相比，基因表达成像技术仅限于需要侵入性取样和组织处理的方法。尽管这些技术提供了大量关于大脑中基因表达和基因调控的知识，特别是在动物模型中，但它们的破坏性使得不可能纵向研究相同的样本，从而限制了我们将科学发现转化和扩展到人脑的能力。
“当我们开始这个项目时，我们认为它可能会失败，”Lam说，他与伊利诺伊州的化学教授ScottSilverman合作，开发一种方法来区分大脑中的甲基化DNA和其他甲基化分子。“但它的潜力如此令人兴奋，我们不得不尝试一下。”
伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的一个多学科团队设计了一种新的3D成像方法，可以捕捉大脑中的DNA甲基化——一种与大脑功能和结构变化有关的表观遗传学方法。表观遗传学是基因表达调控的关键机制。这种新方法被称为表观遗传磁共振成像(eMRI)，为研究大脑发育、学习、应对压力和神经退行性疾病如何塑造大脑开辟了一条新途径。目前，在猪身上成功的概念验证研究很快就可以应用于人类，因为这种新方法依赖于标准的核磁共振技术和已经用于人类医学的生物标志物。这项研究由伊利诺伊大学卡尔伊利诺伊医学院教授金利、伊利诺伊大学生物工程教授范拉姆和CarlR基因组生物学研究所所长GeneRobinson共同领导。伊利诺伊州沃斯。[可能会在PNAS出版]
虽然有机体中的每个细胞都有相同的基因，但不是每个细胞都有相同的功能。这是因为特定的基因在不同的时间被“关闭”和“开启”，这就是所谓的基因表达。基因表达可能受到各种因素的影响，如环境暴露、疾病甚至创伤。
先进的磁共振成像技术，如fMRI、rs-fMRI和DTI，通过提供一种强大的非侵入性方法来成像神经活动，彻底改变了我们对人脑的认识；同时也用于观察和测量自闭症个体干预前后脑神经功能和结构的变化，为治疗反应和临床症状的改善提供客观的衡量标准。
表观遗传学是指研究细胞如何在不改变DNA序列的情况下调节基因活动。有不同类型的表观遗传变化，包括DNA甲基化和组蛋白修饰。DNA甲基化是基因活性调节的重要过程。甲基(-CH3)附着在DNA的主链上。它们可以阻止蛋白质“读取”基因，从而阻止基因转录成RNA并翻译成蛋白质。因此，当连接甲基时，不会产生蛋白质。这是一个可逆的过程。甲基的去除——通过去甲基化——有效地打开了基因。
大脑功能的长期变化在大脑疾病和大脑对环境变化的反应中起着关键作用。
鉴于eMRI是非侵入性的，使从几天到几个月的长时间尺度的体内表观遗传学研究成为可能，这是放射性标记和侵入性技术在实验中无法获得的，这项研究为人类提供了全脑DNA甲基化的脑成像范式。
研究小组首先在啮齿动物身上尝试了这种方法，然后转向了小猪，它们的大脑更大，更像人类的大脑。为此，他们依赖于合著者Ray RyanDilger的专业知识。迪尔格是伊利诺伊州的动物科学教授，专门研究影响猪神经发育的因素。
“这一发现非常令人鼓舞，因为它反映了我们希望看到的信号对环境有反应，”李说。“动物研究表明，大脑中与学习和记忆相关的区域经历了更多的表观遗传变化。猪脑的DNA甲基化也有区域差异，就像经典的核磁共振研究也有区域差异一样。”
在给小猪喂食-13标记的蛋氨酸的实验中，研究人员发现，核磁共振成像可以检测到大脑中碳-13标记的甲基基团信号的增加。进一步的分析使他们能够区分DNA上的甲基和其他甲基化分子。
由于DNA甲基化是基因表达的主要调节因子之一，eMRI有望成为了解脑功能和疾病的分子基础的有力工具。
由于发育、衰老、环境影响和疾病，大脑的结构和功能在不断变化。
蛋氨酸必须通过饮食获得，因此研究小组决定测试这一想法。也就是说，用富含13C-蛋氨酸(13C-Met)的定制饮食喂养的猪可以让碳-13的原子标记进入大脑，并标记那些发生甲基化的区域。
以前的研究表明，核磁共振成像可以成像碳13，口服碳13已经在人类受试者中使用了几十年。但是活的动物发出的碳13信号很弱，所以Lam和密歇根大学电子和计算机工程教授Zhi-PeiLiang依靠他们在磁共振成像和磁共振光谱学方面的专业知识来显著增强eMRI信号。
表观遗传学研究促进了我们对人类生物学的理解。研究大脑中的基因表达及其在大脑发育、学习和记忆、应对压力和神经退行性疾病等不同经历中的变化，已成为近二十年来神经科学研究的一个主要焦点。
这项技术的重点是慢系统——分子控制系统，依赖于基因表达。先前的研究表明，当动物对环境做出反应时，DNA甲基化是大脑中影响基因表达的几种表观遗传变化之一。
这是首次使用一种新方法成功对大脑DNA甲基化进行直接成像，研究人员称之为MRI(表观MRI，eMRI)。方法通过个体化13C-蛋氨酸饮食和13C-MRSI的创新整合稳定同位素5-甲基-2。-脱氧胞苷(5mdC)标记，它报告了整个大脑半球的强健图谱，并揭示了DNA甲基化的强烈区域差异。在不同天喂食丰富食物的动物中观察到eMRI信号的显著差异，这证明了该信号的动态性质。
EMRI还可以与fMRI结合，研究大脑功能的短期神经和长期分子控制之间的相互作用，从而进一步了解行为的调节和大脑对环境和疾病刺激的反应。
研究负责人之一金利想到了一种必需氨基酸——蛋氨酸，它可以将一种叫做碳13的原子标记物带入大脑。它可以提供DNA甲基化所需的碳13标记的甲基。这个过程用一种稀有的碳同位素标记DNA。
小猪出生几周后，大脑中出现了比出生时更多的新的DNA甲基化，仅从体型的变化来看，增加的幅度远远大于预期。
两个基本机制支持这些变化:快速系统基于神经元激活，神经元和其他脑细胞在相对较短的时间尺度(毫秒、秒和分钟)内对环境信号做出反应。例如，当生物体受到威胁时，神经活动会触发基于rapid系统的反应。神经元发出信号，引发诸如“奔跑”或“把手从热的表面缩回”等想法。另一种较慢的系统是基于基因表达的变化，这种变化发生在更长的时间尺度(几小时、几天，甚至更长)上，以修改神经结构，为未来做准备。成像技术的进步改变了我们研究这些机制的方式。
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