王娟+康宇团队发现自闭症新发病机制。 <抽动症>-中国自闭症网

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王娟+康宇团队发现自闭症新发病机制。 <抽动症>

时间:2022-07-21 01:17来源: 作者: 点击:次

设计:研究人员招募自闭症儿童和健康儿童，分别采集他们的粪便和晨尿进行宏基因组测序和尿液代谢物检测。采用边界匹配法分析两组的微生物特性。尿液标记和临床评估分数用于验证自闭症相关微生物特征的作用。最后，利用微生物特征构建诊断模型，并用ROC曲线对模型进行评价。

自闭症谱系障碍(ASD)是一组复杂的神经发育障碍，以社会功能受损、重复刻板行为和兴趣狭窄为特征。在世界范围内，自闭症的发病率正在逐渐上升。美国疾病控制和预防中心发布的2020年美国8岁儿童自闭症患病率为1/54，再次超过上次报告的1/59。自闭症的发病率呈上升趋势。

因此，与健康个体相比，自闭症儿童存在肠道菌群失调和解毒功能障碍，导致毒素积累和谷胱甘肽耗竭，进而导致线粒体功能受损和生理功能障碍。

代谢紊乱在自闭症中普遍存在。研究人员定量测量了受试者尿液中有机酸的浓度。结果显示，自闭症组最显著的异常包括尿液中乌头酸、辛二酸、2-羟基马尿酸、富马酸等与线粒体功能相关的物质水平升高，提示自闭症儿童可能存在三羧酸循环受损。如下图所示，这些线粒体功能标记与自闭症相关微生物的解毒酶呈显著负相关，说明自闭症相关的解毒酶与线粒体保护和解毒有关。在自闭症中，肠道菌群解毒功能的缺失可能会影响机体的线粒体功能，线粒体功能障碍已被证明是自闭症儿童的主要生理功能障碍。

研究人员共构建了65对自闭症控制对，比较并确定了96条自闭症相关通路，包括39条上调通路和57条下调通路。发现自闭症组解毒途径明显减少，共有5条与毒素降解相关的途径，其中两条与谷胱甘肽合成相关，分别是γ-谷氨酰循环途径和谷氨酸及谷氨酰胺合成途径。谷氨酰胺和谷氨酸是谷胱甘肽的前体。其他三种毒素降解途径是甲基膦酸酯、3-苯基丙酸酯/3-(3-羟基苯基)-丙酸酯和甲基乙二醛。自闭症组所有这些途径中的酶都减少了。

参与者:39名3-8岁的孤独症儿童和40名与其性别相匹配的对照组儿童。自闭症儿童由ADOS进行评估，他们的监护人或老师填写CARS和RBS-R、自闭症行为检查表(ABC)和胃肠严重指数(GSI)。

这篇文章由王娟、北京大学医学部+中国科学院基因组研究所的康宇团队发表在《科学进展》(ScienceAdvances)杂志上，题为“准配对队列策略揭示自闭症儿童肠道微生物解毒功能受损”。

此外，研究人员分析了每个样本中的平均诊断分数与自闭症临床评估分数之间的相关性。因为诊断评分是基于与解毒功能相关的酶，所以诊断评分也可以看作是微生物解毒功能受损的综合评分。诊断分数随着自闭症的严重程度而增加，即随着临床评估分数而增加。这些相关性也表明微生物的解毒功能受损与自闭症的严重程度有关，表明微生物组的变化可能参与了解毒功能障碍导致的自闭症的发病机制。

方法:采用wilcoxon秩和检验比较孤独症组与对照组的不同种属，采用Wilcoxon符号秩和检验分析配对组的差异功能通路，采用Spearman相关系数分析功能通路、尿有机酸与临床评估评分的相关性。

为了证实这些解毒酶在自闭症中的作用，研究人员构建了微生物解毒酶的诊断模型，并用ROC曲线评价了诊断模型的疗效。诊断模型的AUC值为88%。前五种主要酶是谷胱甘肽和谷氨酸及谷氨酰胺合成酶、氨基苯甲酸降解酶、氯代烷烃降解酶和甲基乙二醛降解酶。

即使在健康人群中，微生物也具有很大的异质性。此外，微生物组分受复杂的代谢关系影响，也处于复杂的代谢网络中。基于这些因素，研究人员发展了一种新的宏基因组分析策略，即类配对分析。研究人员将代谢背景相似的自闭症组和对照组逐一配对，并将原始组转换为配对组。这种配对分析方法类似于基因研究中的双生子研究。

结果表明，自闭症儿童体内微生物群的失衡导致微生物解毒功能受损，进而导致毒素的积累和自闭症个体线粒体功能受损。这可能是微生物参与自闭症发病的重要新机制，为自闭症的医学干预提供新策略。

随后，研究人员对宏基因组进行了测序和注释，然后构建了配对组，并分析了不同的物种和功能路径。然后，利用随机森林方法构建了预测微生物酶的诊断模型。

环境因素和遗传因素之间的相互作用可能在自闭症的病因中发挥重要作用。最近的许多研究表明，肠道菌群在自闭症中起着重要作用。胃肠道共病在自闭症儿童中很常见。同时，由于感觉异常和食物过敏，自闭症儿童非常挑食，可能缺乏一些消化酶，不可避免地改变了菌群的一些营养物质和中间代谢产物，影响共生菌的定植，造成菌群失调。许多研究发现，自闭症儿童的肠道菌群失调，如双歧杆菌丰度下降，梭菌丰度上升。肠道菌群失调被认为与肠道黏膜炎症和肠道通透性增加有关。然而，肠道菌群如何参与自闭症的发病机制仍不清楚。

该方法不仅降低了个体异质性，而且提高了统计效率。研究人员对自闭症组和对照组的79份样本进行了宏基因组测序，并对测序数据进行了类别匹配分析。研究人员发现，自闭症组肠道菌群的毒素降解途径明显减少。流行病学研究发现，毒素暴露是自闭症的主要环境因素。自闭症儿童肠道解毒功能受损解释了自闭症患者对毒素暴露更敏感的原因，以及肠道菌群如何参与自闭症的发病机制。