自闭症的代谢生物标志物 [精神分裂症]
与无消化道症状的ASD患者相比，有消化道症状的ASD患者大便标本中短链酰基肉碱含量增加，而长链酰基肉碱水平降低。此外，酰基肉碱的水平与ASD社会行为的严重程度呈正相关，ASD社会行为由短链酰基肉碱驱动。在ASD粪便样本中，乙酰肉碱和游离肉碱的含量增加。在ASD的血浆和粪便样本中，磷脂代谢标记物和其他线粒体标记物的含量也不同，其中磷脂代谢标记物的水平在粪便样本中增加。
简介:“血浆和代谢物水平谱紊乱”是2020年发表在《生物精神病学》上的一篇临床试验文章。研究结果表明，特定代谢物的变化与自闭症(ASD)的临床行为评分密切相关，提示特定代谢物可能作为ASD的生物标志物。
在个体代谢物水平，研究发现ADOSSS与氧化应激途径(半胱氨酸、蛋氨酸、S-腺苷-L-蛋氨酸和谷胱甘肽途径)中的代谢物之间存在显著的正相关。其中一些分子，如牛磺酸和牛磺酸，在ASD的粪便样本中含量较高，但在ASD的血浆样本中含量较低。可能是因为这些物质在粪便中产生和排泄方式不同，也可能是因为肠道通透性改变，导致血浆通透性的改变。
这些结果表明，线粒体功能障碍可能不仅是ASD的共病，也是ASD的潜在危险因素。代谢产物的变化及其与ASD严重程度的关系为ASD中线粒体和氧化应激的变化提供了越来越多的证据。
这项研究发现，与健康对照组相比，ASD患者的酪氨酸、苯甲酸盐和食物成分/植物代谢物的酚类代谢物有改变的趋势。对甲酚硫酸盐是自闭症儿童尿液中的有毒分子。这些改变的酚类代谢物中的一些在结构上类似于对甲酚硫酸盐，包括4-乙基苯基硫酸盐(4-EPS)、2-乙基苯基硫酸盐、甲酚衍生物、4-烯丙基苯基硫酸盐和4-甲基苯磺酸盐。其中，4-甲基苯磺酸盐在一些ASD患者中增加了约60倍。同样，在动物模型中也观察到了这些酚类代谢物的变化。前期研究发现，在母体激活免疫的小鼠模型中，4-EPS增加了46倍，4-EPS可以诱导野生型小鼠出现焦虑样行为。在这项研究中发现，与健康对照组相比，ASD血浆样本中的4-EPS增加了6.9倍，这些个体中的其他酚类代谢物水平也显著增加，包括4-乙酰苯基硫酸酯和4-EPS的衍生物。这些结果表明酚类代谢物与ASD的发生发展密切相关。
脂质对于能量储存、细胞膜完整性和细胞信号转导至关重要，并在中枢神经系统中发挥多种作用。血脂水平与ASD密切相关。前期研究发现ASD中磷脂水平下降，长链脂肪酸水平上升，多不饱和脂肪酸(PUFA)含量在不同研究中变化不同。本研究对999种脂质进行了全面定量分析，其中13.7%的脂质在ASD和健康对照之间存在显著差异。具体来说，与健康对照组相比，ASD增加4.6%，ASD减少9.1%。差异显著的脂质包括磷脂、胆固醇和甘油。一般来说，较短的饱和脂肪酸在ASD中含量较低。在粪便样本和血浆样本中，多不饱和脂肪酸的水平往往呈现相反的趋势，其变化与ASD的关系有待今后进一步研究。虽然多不饱和脂肪酸等脂质分子具有抗炎作用，且其在体内含量的降低可能直接导致胃肠功能障碍，但脂质代谢与ASD的胃肠道症状(包括腹泻、便秘和肠易激综合征)并无明显相关性。
本研究是一项队列研究。对3-12岁ASD患者和健康儿童的血浆样本进行质谱分析(LC/MS和DMS-MS) (130份ASD样本:其中40份伴有胃肠道症状；01个健康对照样品)和粪便样品(57个ASD样品和40个健康对照样品)。在样品分析中使用了血液和粪便代谢物的全部数据集，包括来自血液的1611种代谢物和来自粪便的814种代谢物。
用代谢组学方法检测了231份血浆样品和97份粪便样品。结果显示，ASD和健康儿童共检测到1611种代谢产物，其中194种存在差异。粪便中共检测出814种代谢物，其中差异19种。通过随机森林分析发现，无论哪种样本类型，预测效果都不好，预测精度在0.7左右。从森林中随机获得的前30种代谢物是ASD和TD人群之间总体代谢差异的最强驱动因素。代谢产物主要来自脂类、氨基酸、辅因子/维生素途径等。这一结果进一步表明，自闭症患者与健康人代谢产物的差异不仅存在于粪便中，也存在于血液中，可能通过循环系统影响包括大脑在内的全身代谢产物水平。在自闭症的ADOS评分中，语言和社会评分主要与脂质代谢途径有关；语言评分与血浆甘油三酯、血浆和粪便中胆汁酸和鞘脂呈负相关。社会评分与血浆中总游离脂肪酸水平呈正相关，尤其是C18链长的脂肪酸。
牛磺酸在体内发挥多种作用。以往的研究发现了ASD中牛磺酸水平的变化。已经发现牛磺酸和牛磺酸的缺乏会导致大脑中细胞分化的紊乱，并影响神经元的信号传递。
然而，最近的一项研究发现了相反的结果。在ASD儿童抗氧化治疗的临床试验中，孕烯醇酮和雄激素水平的升高与ASD行为的改善有关。本研究发现，在ASD患者中孕烯醇酮和雄激素途径中检测到的多种代谢产物增加，这表明ASD与健康对照组之间与胆固醇下游代谢相关的生理途径存在显著差异。然而，类固醇代谢总体上没有变化，因为大多数初级胆汁酸和甾醇代谢物没有受到影响。另外，这些激素的增加与性别无关，雄激素水平随着年龄的增长而增加。
酚类代谢物是成千上万种类各异的分子，来源于食物成分或芳香族氨基酸由肠道菌群生物合成。酚类代谢产物以游离酚的形式存在于生物体内，可以通过肠道组织被宿主吸收。然而，微生物对酚类代谢物的作用可以显著改变其吸收程度、生物利用度和活性，从而对宿主产生不同的影响。许多研究强调了酚类代谢物在ASD中的作用，但具体变化仍无定论。
这些发现支持自闭症症状、代谢物和胃肠生理学之间的相关性，并可用于开发自闭症的生物标志物。
与健康对照组相比，自闭症患者的细胞能量和氧化应激水平发生了变化。许多研究发现，酰基肉碱可以作为线粒体和氧化应激的标志物，是线粒体功能障碍的既定指标，可以反映细胞的代谢状态。酰基肉碱允许脂质穿过线粒体膜进行β-氧化，这可能导致脂质异常高水平积累和β-氧化减少。
先前关于ASD的研究已经检测了雄激素、孕烯醇酮和孕酮代谢途径中类固醇代谢物的水平。结果表明，类固醇代谢物的异常水平与ASD的严重程度呈正相关，特定类固醇代谢物减少后，ASD的相关行为得到改善。
氨基酸降解、体内平衡和进入大脑的不平衡被认为是ASD患者神经元应激的原因。代谢组学数据显示，ASD患者体内的一些氨基酸通路紊乱，如谷氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸和γ-谷氨酰代谢产物等，与ASD的严重程度有关。氧化应激相关的谷胱甘肽途径前体，如γ-谷氨酰代谢产物，可影响γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质的水平，在ASD的发生发展中起重要作用。研究发现，ASD患者氧化还原过程中γ-谷氨酰代谢产物及其他代谢产物的增加与ASD患者的行为能力密切相关。本研究发现，ASD患者的γ-谷氨酰代谢产物与症状严重程度之间存在显著的负相关关系。此外，尿素循环可使氨基酸随尿液排出体外。尿素循环途径异常表明氨基酸降解异常，导致血液中含氮化合物增多，神经毒性蓄积。
3.特定代谢物的谱与自闭症临床症状的严重程度相关。
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