越来越多的异常，包括自闭症患者影像学观察到的结构和功能变化以及自闭症小鼠遗传模型中记录的生理异常，强调了识别回路功能障碍共性的重要性，这是了解疾病病理生理的一种方式。本文讨论了纹状体功能障碍，但越来越多的证据表明，包括小脑和皮层在内的其他区域也与自闭症有关。

基底神经节、丘脑底核、黑质、大脑皮层和丘脑协同调节运动控制功能(包括体动和眼动)和部分认知功能。

中脑多巴胺系统与基底神经节的感觉运动神经回路一起发展，这显著增强了奖励有偏见的动物行为的方式。多巴胺可以通过作用于感觉选择机制(检测相关线索)、行动选择机制(选择之前奖励的行为)来提高行为效率，虽然具体的神经机制还存在争议。一种假说认为，纹状体与多巴胺系统的相互作用选择性地加强了环境线索、特定反应和结果之间的联系，从而形成了动物行为及其后果的内部表征。这个模型可以用来指导随因素变化的适应性行为，或者作为一个基础，在这个基础上，通常得到奖励的活动可以自动化。

有了这个启发式模型，RRBIs就自我强化了，他们开始劫持整个行为的正常发展轨迹。具有尾状核的背侧纹状体在这些过程中起主导作用。因此，与RRBIs相关的尾状核生长速度加快可能反映了ASD患者的非典型脑特异性。

虽然这在很大程度上仍然是推测性的，但在整个范围内，ASD症状学和纹状体功能之间的许多重叠似乎是明显的。

基底神经节的输出以上行为主，苍白球发出的轴突终止于丘脑，进而投射到大脑皮层，主要是运动皮层、运动前区和前额叶皮层。也就是说，基底神经节并不参与运动的直接控制。相反，基底神经节属于皮层-皮下运动回路，同时监控运动和非运动活动的过程。

直接活动似乎与支持正在进行的行动和促进正在进行的行动的继续或重复有关。相反，间接通道的活动似乎负责类似行动的许可，并控制开关或抑制正在进行的行动。假设ASD中直接途径和间接途径之间存在不平衡，偏向直接途径，这种不平衡导致行为改变。

RRBIs的奖赏效应被认为是由于ASD患者对其环境的可预测性的偏好，因此他们可以行使更多的控制权。社交在很多方面是相反的，因为对于更多的变化，社交往往是迅速的、不可控的、不可预测的。当RRBIs执行奖励时，可以通过强化机制来增强对RRBIs的追求，这将逐渐使其变成刚性的、强烈预期的习惯，几乎在没有意识监督的情况下自动执行。

人脑的进化就是新的组织结构覆盖旧的组织结构，新的功能自然是建立在旧的功能之上。新的结构和功能相互配合，保证了人脑的正常运转。

最后，值得讨论的是，对感觉刺激的注意调节功能障碍是否可能为自闭症患者发展高度集中和固定的兴趣提供了底物。

目前尚不清楚的是，最初缺乏社会奖励动机是否为一些受限制的对象、主题和做法打开了增强奖励效果的大门。或者反过来，非社会对象、主题和实践的主要奖励效应会降低社会参与的奖励值。

最后，与ASD症状学相关的一个特殊考虑是纹状体作为行为变异发生器的功能已经被提出。关于高度刚性运动输出的发展及其环境依赖性调节的大量信息来自于对专门的皮质-基底神经节回路的研究，该回路调节鸟叫的可变性，即前脑通路。在孤立的“练习唱歌”过程中，雄性对不同歌曲的探索是由下游可变基底神经节放电的同步纹状体输出介导的。相比之下，为潜在的女性伴侣唱歌更为准确——它是更为刻板的基底神经节活动模式的副产品，可能是纹状体多巴胺释放增加造成的。尽管尚不清楚哺乳动物的纹状体是否也参与了行为可变性的调节，但很容易看出该功能的缺乏如何导致在ASD中观察到的有限的行为输出。

纹状体是基底神经节的输入结构，处理来自几乎所有大脑皮层区和丘脑的输入，从而控制和调节运动、情绪、认知和社会行为。皮层-纹状体-丘脑回路与认知功能、社会功能和运动功能有关，制约着学习能力和对时间概念的理解。所有这些功能在ASD中都受到影响。

通过这种方式，来自参与运动认知的高级皮质区的信息被传输到初级运动区，以执行特定的运动输出。基底神经节的功能是多样的，是一个连续体，一端由感觉运动控制，另一端由动机和意向行为产生。

对现有ASD模型小鼠的生理和行为进行了比较分析，以确定常见的行为缺陷，并确定这些缺陷是否可归因于保守性纹状体异常。明确复发性细胞类型、突触或回路特异性缺陷有助于自闭症相关行为的发生，这将极大地有助于专注于未来治疗的方向。这些信息与受影响的电路组件的分子信息相结合，以找到疾病改善的革命性目标。

丰富的临床和影像学证据，加上纹状体功能的多样性，为纹状体回路在ASD病理生理学中的中心作用提供了有力的论据。尽管如此，我们对病理生理学机制的理解最终取决于操纵系统来检验因果关系的能力。啮齿动物ASDs的建模主要是通过环境和遗传模型进行的，侧重于结构效度(模型如何产生疾病相关性)和面孔效度(模型如何总结疾病行为和病理)。

在大脑进化为皮层之前，在没有皮层的大脑中发现了两组结构性的丘脑和基底神经节。丘脑负责接收和处理来自大脑外部的信息，而基底神经节负责运动行为和运动。当大脑进化到相当晚期的时候，皮层开始出现，首先是原皮层，然后是旧皮层(海马和扣带回)，最后是新皮层出现。

纹状体通过纹状体-黑质(直接)和纹状体-苍白球(间接)通路调节下游基底神经节回路，是重复行为控制和习惯形成的基础，在自然和后天行为中起重要作用。重复行为功能障碍的分子和回路基础尚不清楚，但认为它们依赖于相同的基底神经节回路。

纹状体(尾状核和壳核)是基底神经节接受输入的结构，几乎所有进入基底神经节的纤维都终止于纹状体。纹状体从运动和感觉皮层、运动和相关皮层、丘脑核、海马、前额叶皮层、脑岛和杏仁核接收丰富的会聚兴奋性输入。这些兴奋性投射扩散到背侧纹状体中具有D1多巴胺受体表达(D1R+)和D2多巴胺受体表达(D2R+)的中型多刺神经元(MSNs)。此外，皮质的运动区还可以通过丘脑和丘脑下核的细胞群投射到基底神经节。

为了实现这一目标，基底神经节必须处理高等脊椎动物中两个越来越复杂的区域:(1)来自更专门的感觉系统的传入信息的增加(感觉选择)，以及(2)反应中可能发生的运动反应次数的增加(动作选择)。随着脊椎动物发育过程中感觉输入的日益多样化和趋同化，需要一个强大的感觉选择机制来提取上下文相关信息。

这个关于纹状体运动神经元二分法功能的长期模型最初是基于临床观察，最近通过细胞类型特异性光遗传学研究得到证实。

而患者基因小鼠模型的重复表型提出了一个问题，为什么特定回路与自闭症密切相关？一种可能性是，这些回路具有一定的分子脆弱性，这使得它们在遭受一些遗传损伤时更容易出现功能障碍。另一个假设是，虽然ASD相关突变对生理学有广泛的影响，但ASD相关回路占据了处理的中心和汇聚点，对神经元功能障碍具有独特的敏感性，并调节通常与ASD相关的运动和认知行为。

脑成像研究也支持自闭症和纹状体之间的联系。正常情况下，纹状体通常会随着儿童的成熟而萎缩。研究表明，自闭症儿童和青少年的纹状体会继续生长，部分纹状体会增大，这与儿童重复行为的严重程度密切相关。

显著感觉刺激对运动活动的抑制也可能由基底神经节回路介导。具体来说，丘脑向纹状体胆碱能神经元的投射会暂时降低两种MSNs亚型的皮质驱动，然后间接通路的敏感性会在一段时间内增加。间接通路是运动抑制的关键介质。感觉异常是ASD的普遍临床特征，常表现为对环境感觉的异常反应。此外，自闭症患者在眼跳的自我控制方面表现出明显的缺陷。能否利用额叶纹状体神经回路(通常用于高级认知过程)来弥补广泛的感觉运动缺陷？

从一开始，基底神经节就可能是生物体与其外部环境之间的重要中介。然而，最初作为一个相对简单的结构，将传入的感觉信息与运动输出的调节联系起来，已经演变成一个复杂的循环，能够根据传入的感觉信息，以前的记忆，期望和当前的动机状态来计算“利润和损失”，并选择最有效的行动。所提出的基底神经节神经回路的功能部分来自其特殊的解剖结构。

自闭症患者表现出典型的基底神经节功能障碍的神经系统体征，包括四肢肌张力障碍和“纹身脚趾”，这是一种类似于巴宾斯基的自发反射。除了无意识的编舞和姿势改变，迟缓的异常也很常见，导致运动输出的启动、调整和停止都有明显的延迟。这些问题中有许多与人类或实验动物的纹状体损伤惊人地相似。在154名2-7岁的自闭症谱系障碍儿童中，运动障碍的患病率相当高，51%表现为肌张力障碍，34%表现为运动障碍。

基底神经节回路，尤其是背侧纹状体的另一个功能是编码一个短的运动程序(所谓的运动组装“块”)，它可以防止皮质结构的过度计算。这些简短的运动项目可以在背侧纹状体连接在一起，以增加复杂的运动输出。当功能正常时，上述系统应允许有效的选择和组装行为程序。然而，当功能失调时，这些相同的网络可能倾向于驱动在ASD中经常观察到的重复和自动的行为模式。虽然有大量关于纹状体形态异常的文献，但人体影像学研究只能提示受限和重复运动输出与纹状体形态变化的相关性。

ASD的尾状核生长速度是TDC(典型发育儿童)的两倍。这与大脑的整体成长、精神药物的使用或其他重大困惑无关。最重要的是，早期生活中严重的RRBIs，特别是对同一行为的坚持，如避免日常生活和环境的微妙变化，坚持强迫和仪式，与平均年龄在9至12岁之间的纹状体生长较快有关，影响很大。出人意料的结论是，与RRBIs相关的尾状核发育的不同轨迹，很可能是由早期持续改变纹状体发育的重复行为模式引起的，而不是相反。

在中脑核的调节下，丘脑(背内侧核)中的神经元投射回最初以纹状体为目标的皮层区域，为正在进行的行为提供感觉反馈控制。但这些回路看似“闭环”的性质被打断并扩大，可能是通过非交互的皮层-丘脑通路和螺旋式上升的多巴胺能输入，从而进行皮层-纹状体-丘脑的迭代操作。

许多与自闭症相关的基因突变会损害纹状体的结构和功能。对动物的研究支持这一观点:例如，扰乱大鼠纹状体中的神经元会导致重复行为和社会问题。

纹状体专门处理来自大脑皮层的关于预期目标的信号，并促使基底神经节中的其他神经元采取行动来实现这些目标。此外，它还会提醒丘脑，这是一个处理感觉信息的大脑区域，与大脑皮层相互作用，形成控制一个人如何开始和停止一个动作的回路。丘脑不仅向皮层发送信号，还直接向纹状体发送信号，因此整个回路由几个相互连接的回路组成。

影像学研究和心理测试已经证明，ASD患者存在离散的奖励加工缺陷，包括社会奖励和金钱奖励。这些异常可能导致动机和基于动机的学习的普遍缺陷，这可以在临床上观察到。此外，在高功能自闭症患者中观察到一系列执行功能缺陷，包括反应抑制、计划和行为灵活性的改变。相比之下，基于纹状体的其他范式，如获得基本操作绩效和协调目标定向与习惯性行为控制的能力，似乎保持不变。综上所述，以ASD为代表的社交风格的严重缺陷和刻板行为模式，可能部分是由于纹状体奖赏加工的特殊异常。

黑质致密部(SNc)部分多巴胺投射调节纹状体活动，通过作用于D1受体促进直接通路，通过作用于D2受体抑制间接通路。

关于ASD大脑的功能联系，有证据表明尾状核与一系列自闭症相关的皮层区域之间的联系增强，包括前额叶皮层、运动前皮层和顶叶皮层，在静息状态和特定任务范式下均可观察到。

来自临床影像和啮齿动物疾病模型的许多证据表明，纹状体功能障碍与ASD的病因学和病理生理学密切相关。这一知识为理解遗传异常如何干扰神经和电路功能，从而导致ASD中出现复杂的行为异常提供了初步的立足点。

输出投射有两条路径:直接路径——背侧纹状体投射到内侧苍白球(GPi，或啮齿动物的内齿状核)/黑质网状部分(SNr)，间接路径——外侧苍白球(GPe)和丘脑底核(STN)。输出几乎只通过直接路径，间接路径调节苍白球的输出。

对灵长类动物记忆引导的眼跳调节的研究认为，基底神经节通过其抑制性联系达到这一目的，感觉输入调节丘脑的输出，从而选择环境信息来引导基于记忆的眼跳。当动物根据环境的显著特征动态调整其注意力水平时，基底神经节介导的感觉控制的其他例子可能会出现。

特别是具有尾状核的背侧纹状体，被认为是有目的行为的奖赏价值的中介。功能成像研究表明，自闭症患者大脑的奖励回路，特别是纹状体和腹侧前额叶皮层，对可能包含强烈特殊兴趣的对象选择性地反应过度，但对社会奖励和金钱等更典型的欲望反应不足。这可能表明ASD患者的大脑不太关心传统的奖励。

随着年龄的增长，皮质-纹状体的连接性在ASD中并不存在。

还假设基底神经节回路在行为选择中起作用，即从一系列运动程序中选择单个行为输出并执行。调节这一选择过程的神经机制仍有争议，但体内和计算研究表明，纹状体和下游基底神经节具有中枢功能。一种假设是，分布式和同步的纹状体外兴奋招募特定的MSN，然后这些组释放下游基底神经节通路，开始选择性运动计划。

发现壳核在TD(正常发育)中分成两簇，而在ASD中没有。在TD中，前壳和后壳的分离是由与后扣带回皮质、前楔叶、后岛叶和辅助运动区的不同连接驱动的，而在ASD中不是这样。前壳核群(ASD缺失)与社会和语言功能有关。

这个区域似乎也是学习眼神交流和辨别哪些感官信息值得注意的关键。这一新观点来自于对纹状体和大脑其他部分之间联系的研究，包括处理感官信息、思想、感觉和情绪的区域。

它并没有试图将这些复杂的疾病联系到一个单一的区域，因为哺乳动物的大脑是一个巨大的互联结构，其所有的功能输出当然取决于多个区域之间的协调和并行处理。尽管如此，这种方法确实试图找出疾病病理生理学的特定回路节点——特别容易受到基因的影响，或者在调节行为输出方面也起着关键作用的环境攻击。这些节点的变化可能代表一个初始事件，引发后续的下游适应，共同成为异常行为的驱动因素。

考虑到自闭症谱系障碍中运动和认知异常之间的交叉，前额叶皮层和小脑也表明了同样容易受到生理变化影响的主要区域，这些变化将导致行为变化。这些系统的潜在重要性及其与基底神经节回路的相互作用将在未来的推文中详细讨论。

纹状体损伤的人表现出自闭症特征，包括重复和不灵活的行为以及各种运动问题。在过去的20年里，科学家对纹状体的了解增加了，这产生了一些诱人的暗示，即该区域与自闭症患者特有的社交困难有关。

鉴于纹状体功能障碍在自闭症相关行为中起因果作用的最新证据，更全面地了解特定纹状体回路如何调节行为控制可能有助于我们在啮齿动物疾病模型中建立突变行为相关物质的尝试。对病理变化的研究，药理操纵和最近对纹状体回路的光遗传学/药理学研究已经开始选择特定的行为模式，并加强对生产细胞和突触的了解。

社会缺陷在科学和大众媒体中受到广泛关注，但RRBIs在理解自闭症方面同样重要。虽然RRBIs也出现在典型的学龄前儿童身上，以及其他精神疾病，如强迫症，但这些伤害和持续的特征是ASD的标志。

早期的脊椎动物谱系使用简单的神经网络将感觉信息转化为直接的运动反应，而脊椎动物进化选择了越来越复杂的回路，从环境中提取更多的信息，并有效地利用这些信息指导运动行为。基底神经节回路与大脑皮层结构和中脑多巴胺核平行发育，形成核心计算单元，使这种更复杂的运动输出控制成为可能。

一小部分支持证据来自两项结构磁共振成像(MRI)研究。其中一项在对学龄前儿童的纵向研究中首次强调了尾状核的生长与重复行为(尤其是“抗拒改变”)的相关性，另一项将尾状核和壳核与重复行为指标相关联。此外，还需要研究评估与自闭症相关的其他重复性症状，包括刻板印象或言语异常，是否与基底神经节的形态变化有关。

1978年，首次发现纹状体与自闭症有关。当时，医生报告说“运动障碍”在自闭症儿童中很常见。

在啮齿类动物中，调节这些功能的纹状体系统被认为是独立的，其中背内侧纹状体(大致类似于人类尾状核)支持目标导向的行为反应，背内侧纹状体(类似于壳核)支持自动行为，伏隔核负责调节动机和奖励处理。此外，当奖励随因素变化时，背侧纹状体和伏隔核是维持灵活行为反应的关键神经回路。每个纹状体接受离散的兴奋性投射和多巴胺能神经支配，以支持其特定的处理功能。这些区域之间的异常协调被认为是几种神经精神疾病中行为控制缺陷的基础，包括强迫症和药物滥用。

RR可以有很多种形式:有的自闭症患者拍打手臂或前后摆动；其他人习惯性地安排事情或坚持严格的时间表。几项研究表明，RRBIs起源于纹状体，纹状体是大脑中央的一组神经元，帮助启动和执行动作。

皮层运动区的加工可以看作是一个竞争过程，在这个过程中，替代运动竞争成为运动器官的最终支配。基底神经节可以帮助解决竞争冲突。强烈的抑制性基线活动使运动系统保持抑制状态，并激活可能运动的皮层表征，而不引起肌肉活动。随着特定运动项目的激活，对特定神经元的抑制信号减弱。

从生命早期开始，尾状核就在环境的各种刺激和习惯性过程中发挥调节作用。但是，在整个发育过程中，尾状核可能被环境中最有价值的方面所利用。这种相互作用和自持的生物行为过程——在中脑皮层其他功能的协同下，可能形成尾状核的生长轨迹，并增强房间隔缺损RRBIs的发生。在日常生活中，RRBIs会干扰社会发展和功能，因为它们可能会吸收通常用于其他学习机会(包括社交机会)的资源。

多巴胺一直被认为是奖赏通路中的关键神经递质。可以假设，基底神经节中多巴胺的活动可能会使系统产生特定的反应，而不是其他反应。成功的行为(产生愉悦感)通常会导致多巴胺释放到纹状体中。神经递质可能会修改基底神经节的输入输出通道，这样，当相同的输入模式再次被激活时，它就可以启动相同的(被奖励的)反应。

虽然这两个回路最终作用于丘脑的运动区，但间接通路中额外抑制性连接的存在被认为是纹状体中等大小棘神经元亚型对丘脑输出的相反作用。激活直接通路MSNs可以解除丘脑的抑制，促进运动输出；间接通路MSNs的激活可以维持苍白球对丘脑的抑制，减少运动输出。

基底神经节最早出现在大约5.3亿年前的脊椎动物谱系中。虽然这个区域的整体解剖结构和免疫组织化学组成在无羊膜动物时期基本保持不变，但它与皮质回路的连接性在哺乳动物谱系中显著增强。

环境模型在ASD实验啮齿动物的产生中起着重要作用，致病遗传因素的发现仍在进行中。例如，产前暴露于丙戊酸和母体感染模型可导致社会和运动表型，这与自闭症患者看到的异常一致。然而，我们对ASD发病机制的环境因素的了解是有限的，这严重限制了这些方法的结构有效性。小鼠基因建模提供了一种可供选择的疾病模型，其结构有效性很大程度上取决于作为功能分析起点的基因关联数据的质量。

与下游的苍白球和丘脑核相比，纹状体的兴奋性输入水平(约10:1)具有广泛的趋同性，这意味着行为选择的初始加工发生在纹状体的突触连接中。虽然许多皮质-纹状体轴突覆盖了大部分纹状体体积，但相邻的MSN似乎具有独特的兴奋性输入，因此产生了皮质放电的稀疏纹状体代表。复发性MSNs侧支的侧向抑制和抑制性中间神经元的前馈抑制可能在编码替代行为的相邻纹状体集合的形成中起重要作用。最后，下游基底神经节回路之间的相互作用可能会进一步加强纹状体的选择过程。

然而，有一个假说引起了越来越多的研究关注，它涉及RRBIs大脑奖赏回路中社会动机和非社会动机之间平衡的变化的影响。这个模型表明，ASD在一定程度上是RRBIs的“行为依赖”障碍，因为它们可以诱发奖赏效应。事实上，据报道，受影响的人坚持相同的观点并专注于他们有限的利益是非常令人愉快的。

从一开始就值得从神经回路功能障碍的角度来探讨神经系统疾病的病理生理学。这种方法试图揭示某些可更新的互联神经元群的变化，这些神经元负责精神分裂症、强迫症和心境障碍等神经精神疾病中的离散行为现象。

基底节包含尾状核、壳核和苍白球，尾状核和壳核也叫纹状体。基底神经节受大脑额叶的密切控制，它也辅助额叶的功能。

ASD中的RRBIs涉及尾状核(额叶纹状体回路中控制行为的主要中枢)的可塑性。这一发现是我们研究领域的一个引人入胜的进展。它让我们更接近神经生物学的根源，即受影响的个体如何以及为什么会发展和维持这一系列具有挑战性的行为。

新皮层的出现带来了大脑中力量平衡的剧烈变化。以前由皮层下组织独立执行的模型功能现在受到新皮层的集中。新皮层的出现并没有完全抛弃之前的皮层下结构，皮层下组织在新皮层的领导下起辅助作用。

利用功能磁共振成像研究ASD患者在特定任务下的纹状体活动模式，发现在范式分析中社会奖赏加工的反应速度和认知灵活性下降。当自闭症患者完成社交奖励任务时，纹状体也表现出异常的低活性。他们的纹状体和处理奖励的大脑区域之间的联系极其微弱。处理社会回报的困难可能解释了为什么一些自闭症患者似乎对社会交往兴趣不大。

长期以来，人们普遍认为纹状体激活或抑制运动。但是纹状体可能还涉及灵活性、动机、目标定向、注意力调节、情绪、趋善避恶、基于奖励的学习等。自闭症患者通常在情绪、动机或奖励系统方面存在问题，所有这些都可能使他们对与他人互动不感兴趣。

自闭症谱系障碍(ASD)的特征是两个看似不相关的症状区域:社会交往能力受损，包括社会交往、非语言交流和人际关系建立方面的缺陷，以及存在限制性和重复性的行为和兴趣(RRBIs)。ASD体征的多样性代表的是大脑网络的分布式功能障碍，还是特定神经回路的异常，目前尚不清楚。

在一项新的刺激模型研究中，提出注意力不是由大脑皮层中过滤感觉表征产生的，而是基底神经节中神经计算为了正确判断内部状态的副产品。在这里，基底神经节将动机驱动和以前的任务历史与来自外部环境的感官信息进行匹配，以实现对当前现实的最准确评估，并据此做出未来的决策。