自闭症与肠道菌群失调的研究进展 <自闭症>
胃肠道问题在自闭症患者中很常见。不同的研究发现，ASD人群中出现胃肠道问题的比例不同。主要原因取决于研究人群的年龄。在美国中西部进行的研究表明，在137名患有ASD的儿童中，至少有24%的儿童有胃肠道症状史，其中最常见的是腹泻[8]。另一项研究表明，172名自闭症儿童中有22.7%报告了胃肠道症状，其中腹泻和/或便秘最常见[9]。2008年的研究结果显示，160例ASD患儿中，59%有胃肠功能障碍，以腹泻、大便不成形、便秘、腹胀和/或胃食管反流为主要症状[10]。基于人群的研究结果显示，121名ASD患者中有33.9%有胃肠道症状，24.5%挑食，而242名匹配的对照组中只有17.6%有胃肠道症状，16.1%有挑食[11]。基于以上结果，研究者认为ASD人群胃肠道问题的发生主要是神经行为，而不是胃肠道有机微生物紊乱的首要原因。McElhanon等人发现ASD患者有明显的胃肠道症状和肠道菌群变化[14，20]。研究人员使用分子生物学方法检测粪便样本，寻找ASD患者和健康个体之间肠道菌群的不同组合，这与研究结果不同。例如，Song等人[13]发现，在两组之间，鲍氏梭菌和梭菌属簇I和簇VIII的检测是不同的。该组的另一项研究[14]发现，ASD患儿粪便中有9种梭状芽孢杆菌，进一步研究鉴定出3种梭状芽孢杆菌，而对照组未发现这种细菌。ASD儿童粪便中含有丰富的不产芽孢厌氧菌和微需氧菌，而健康儿童粪便中未检出。另一种产毒素梭菌:溶组织梭菌(Clostridium histolyticum clustersⅰ和ⅱ)在ASD儿童的粪便菌群中含量丰富，这类细菌在非自闭症同胞中处于中等水平[15]，提示这类细菌可在家庭环境中传播。随着新技术的发展，研究人员利用16s rdna技术在ASD人群中发现了更多的肠道菌群失调。例如，FI-NEGOLD [16-1]注意到，与对照组相比，ASD患者肠道中的脱硫细菌数量增加。脱硫菌是一种厌氧菌。研究人员在自闭症儿童的粪便中检测到了脱硫细菌产生的几种毒力因子和代谢产物。自闭症儿童的粪便富含类杆菌。本研究表明，在细菌水平上，ASD患儿粪便中类杆菌数量多于对照组，提示ASD患儿存在肠道微生态失衡。此外，对照组的粪便微生物以厚壁组织细菌为主，ASD中放线菌和变形杆菌的含量在各门水平均与对照组不同。像溶组织梭菌一样，在非自闭症同胞的粪便中发现了中等水平的脱硫细菌。王等人[18]观察到ASD组的萨特和瘤胃球菌水平较高。无论是否有胃肠道症状，ASD患儿的粪便中都有大量的卫星。然而，伴有胃肠道症状的ASD患儿粪便中瘤胃球菌含量较高。在另一项研究中，在伴有胃肠道症状的ASD患儿粪便中检测到大量萨特菌。然而，在只有胃肠道症状，而没有ASD组的对照组中，没有检测到萨特属[19]。斯洛伐克ASD儿童的研究[20]表明，类杆菌/菌核菌的比例下降，但乳杆菌和脱硫菌的含量增加，并且这些细菌随着ASD症状的严重程度而增加。这项研究表明，胃肠道症状与ASD的严重程度呈正相关。随着益生菌的补充，类杆菌/菌核菌的比例逐渐纠正，脱硫菌含量下降，双歧杆菌含量增加，提示益生菌可以改善ASD胃肠道微生物菌群失调。这些结果提示ASD患者肠道微生态失衡，检测到的细菌可能是疾病发生发展的潜在生物标志物。进一步的研究表明，这些菌群是微生物-肠-脑轴的重要环节[21]。对ASD的代谢产物和肠道微生态失衡的粪便代谢产物的研究表明，ASD患儿粪便中短链脂肪酸含量明显增加。乙酸、丁酸、戊酸和异戊酸也有所增加，但己酸有所减少[22]。研究表明，自闭症儿童粪便中氨的浓度明显高于对照组。另一项尿液细菌代谢物检测显示，ASD患儿体内细菌代谢物二甲胺、马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的含量也失衡[23]。总之，到目前为止的研究结果表明[21]，ASD患儿粪便中梭状芽孢杆菌、脱硫菌、卫星菌、类杆菌明显增多，而ASD患儿粪便中棕囊菌、双歧杆菌等细菌含量较少。研究人员发现，肠道微生物区系的变化与粪便中短链脂肪酸的含量和尿液中氨基酸的浓度显著相关。未来的研究方向应着眼于更大的研究样本，用一对对应的公式分析ASD患儿，以有无胃肠道症状为界，分析肠道微生物、粪便和尿液中细菌代谢产物的变化。鉴于肠道微生物可以通过环境传播的研究报告，该研究应包括ASD的相同细胞分析。如果有必要确定ASD和胃肠道微生物之间的因果关系，那么研究ASD的出生队列，在婴儿出生时收集粪便和尿液将非常有用。在2014年发表的一项荟萃分析也实，自闭症儿童的胃肠道症状远高于对照组。胃肠道问题可能会加重自闭症谱系障碍的病情。在遗传、环境与儿童自闭症风险来自遗传和环境的项目[12]中，研究人员发现自闭症儿童胃肠道症状的发生频率远高于对照组，调整后OR值为7.92 (95% CI: 4.89 ~ 12.85)。对于ASD组，与没有胃肠道症状的儿童相比，经常出现胃肠道症状的儿童，如经常腹痛、腹胀、腹泻、大便评分差，有更严重的社会接触退缩、僵直、多动、易怒。胃肠道症状与疾病的严重程度成正比。研究人员认为，ASD和胃肠道症状更可能是肠道微生物菌群的功能差异，如肠道菌群产生的代谢产物，会影响神经信号的传递，最终导致胃肠道症状[13-23]。
研究表明，自闭症谱系障碍(ASD)患者有明显的胃肠道症状和肠道菌群变化，失调细菌可能是ASD发生发展的潜在生物标志物。对肠道微生物，尤其是共生微生物的研究，将有助于了解肠道微生物与ASD疾病发生发展的关系。本文简要综述了ASD与肠道微生物的关系，为探索肠道菌群作为ASD靶向治疗的潜在靶点提供理论依据。
自闭症谱系障碍(ASD)是指一组具有多种病因和异质性的神经发育障碍。以刻板行为、语言和社交障碍为特征，症状轻重不一。它经常与几种疾病合并，包括焦虑和胃肠道症状。ASD的发病率持续上升，从1966年报道的4.5 ∶ 105上升到2006年的1 ∶ 110和2010年的1∶68[1]。虽然这些数据受到诊断实践的不断变化、公众意识的提高和不同研究方法的影响，但发病率上升的严峻形势对医疗和社会都是一个很大的负担。
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在过去的五年中，PubMed上发表了超过4000篇关于肠道菌群的文章，其中一个焦点是微生物组-肠道-脑轴:生活在肠道中的微生物与肠道上皮细胞和免疫系统接触，参与许多神经精神疾病和代谢障碍，尤其是自身免疫性疾病[5]。临床数据和动物实验表明，肠道和大脑之间有很强的联系，这种联系存在于母亲的子宫中，并持续到个体的一生对ASD的研究集中在该疾病的遗传、行为和神经系统上。传统上，ASD与遗传关系密切，但单基因疾病和染色体异常是少数[2]。全基因组关联研究(GWAS)已经发现了数百种可能与ASD发病有关的基因变异[3]。也有关于环境危险因素和免疫紊乱在ASD发病机制中的作用机制的研究。目前，其中一项研究集中于自闭症谱系障碍胃肠道症状的主要原因。约9% ~ 70%的ASD患者有不同程度的胃肠道症状[4]，包括腹泻、便秘、腹胀、腹痛等。因为该研究人员认为，在ASD的病程中，肠与脑之间存在一种相互作用的变化，肠道微生态失衡可能在发病机制中发挥作用。人体肠道菌群是一个复杂的微生物生态系统，在调节宿主健康方面发挥着重要作用。随着一系列关于肠道菌群功能与不同疾病关系的研究的发表，这一复杂的生态系统逐渐被人们所认识[1，5]。研究人员发现，人体肠道菌群与人脑相连，肠道菌群可能会影响人的行为和心理健康[5]。。因此，美国国立卫生研究院(NIH)启动了人类微生物学项目(HMP)。这个项目类似于人类基因组计划，其目的是了解不同个体菌群的多样性以及微生物在健康和疾病中的作用。到目前为止，这个领域的研究已经投入了一百多万美元[7]。
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