肠道与自闭症谱系障碍的研究进展 <自闭症>
肠道微生物可以直接影响宿主的HPA轴；宿主分泌的应激相关神经化学物质，如肾上腺素和去甲肾上腺素，可以作用于细菌信号通路，促进细菌增殖。幽门螺杆菌利用左旋多巴促进其生长，而抗生素抑制可以增加左旋多巴的利用率，从而缓解神经认知障碍[15]。
近年来，通过改善肠道微生物对自闭症儿童进行干预的研究取得了一些进展。美国一名患有中重度ASD的3岁男童，口服阿莫西林4天后症状明显改善[18]。嗜酸乳杆菌能明显改善自闭症儿童的眼神交流、社会交往和反馈行为。33名ASD儿童服用含有5种益生菌和1种乳酸菌裂解物免疫激活剂的胶囊21天后，29名儿童在语言交流、社会交往、感觉、认知和行为方面的症状明显改善[19]。2例ASD患儿接受粪菌移植，行为明显改善，但机会性感染增加[20]。目前有1/5的医生建议ASD患儿常规服用益生元。可见，肠道微生物的干预可以改善部分ASD患儿的行为表现，另一方面也说明ASD的发病与肠道微生物异常有关。目前已实ASD与肠道微生物有密切关系，但尚不清楚肠道微生物是ASD的原因还是结果，还是仅仅是一个令人困惑的因素。目前研究表明，针对肠道微生物的干预对ASD的治疗具有积极意义，但需要大样本的临床随机对照研究来进一步认识其效果，严格评价其安全性和有效性，并采用更严格的实验方法来进一步明确肠道微生物影响ASD发病的机制。肠道将是ASD研究的重点方向之一；针对肠道微生物的食物、益生菌、益生元、合生元、益生菌、粪菌移植等方法有望用于ASD的治疗。
自闭症谱系障碍(ASD)的发病率逐年上升。根据美国疾病控制和预防中心2014年发布的统计数据，2010年美国儿童ASD患病率已达14.7 ‰，相当于68个儿童中就有1个ASD。对大量同卵双胞胎的调查表明，遗传和环境因素是导致ASD的主要原因，其中一个重要的环境因素就是肠道微生物失衡[1]。最近的研究表明，肠道微生物通过调节宿主肠道神经内分泌系统和表观遗传学来影响ASD的发病机制。本文综述了肠道微生物与ASD的研究进展，这将有助于更好地了解ASD的生物学机制，并从调节肠道微生物的角度为ASD的潜在治疗提供新思路。
表观遗传因素如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA是ASD的发病机制之一。肠道微生物可以通过多种方式改变表观遗传学。Scfa是微生物的代谢产物，可以影响表观遗传调控中的关键酶。例如，丁酸可以从组蛋白上转移组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的乙酰基，组蛋白是HDAC的抑制剂。丙酸、乳酸和丙酮酸也是HDAC抑制剂。肠道微生物依靠HDAC-3调节肠粘膜的炎症反应。肠道微生物可以合成叶酸和维生素B12，后两者对DNA甲基化和蛋清形成并不是很重要[16]。此外，肠道微生物可以分泌小编码RNA，并与宿主相互作用[17]。
脑-肠-轴包括中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、肠神经系统等。各部分功能相互协调，相互影响。现已发现，血液中约70%的物质来自肠道，其中36%的小分子物质由肠道微生物产生。肠道不仅影响人体的生理健康，还通过微生物-肠道-大脑这一轴影响人的神经心理和行为。临床研究表明，ASD与肠道微生物存在相关性，对相当一部分ASD患儿具有临床意义。研究表明，ASD患儿肠道微生物多样性和菌群数量的变化与ASD的严重程度显著相关，而与肠道症状和膳食组成无关[2]；也有研究表明，ASD患儿的肠道菌群变化与其肠道症状、饮食结构及ASD的严重程度有关，但与ASD症状的相关性更显著[3]。结果表明，ASD患儿肠道中的侧柏属、粪球菌和未分类的韦罗球菌数量明显减少。厚壁组织/拟杆菌的比值低于正常人。重度ASD患儿肠道内放线菌、变形杆菌、脱硫杆菌和普通类杆菌数量明显增多，革兰氏阴性脱硫杆菌和普通类杆菌数量明显增多。ASD患儿肠道中梭状芽孢杆菌和溶组织梭菌的数量明显高于正常对照组。脱硫弧菌和萨特氏菌在正常人的肠道中很少见，但在约50%的ASD患儿和50%以上有胃肠道症状的ASD患儿的肠道中可检出这两种细菌[4]。ASD也可能与真菌的过度繁殖有关。发现ASD患儿尿液中真菌感染的标志物D-阿拉伯糖醇含量明显高于正常人。ASD患儿使用制霉菌素、氟康唑、酮康唑等抗真菌药物后，ASD症状也有所改善[5]。动物实验表明，革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)诱导的炎症反应可导致ASD。此外，LPS还可导致谷胱甘肽水平降低，增加患ASD、共济失调等疾病的风险线粒体功能障碍可损伤具有高能量依赖性的神经发育过程，与ASD的发病密切相关。约5%的ASD患儿存在线粒体功能障碍；PPA是梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌等ASD相关细菌和类杆菌的代谢产物，可通过使线粒体三羧酸循环中PPA转化为丙酰辅酶a(丙酰辅酶a)的过程异常，导致线粒体功能障碍和其他神经行为问题[14]。。H Saio等和肠神经系统的迷走神经提供了肠和脑之间的双向连接。肠炎沙门氏菌可通过迷走神经扩散至大脑。给小鼠服用益生菌可以改善其抑郁行为，改变相应的脑神经递质。切除迷走神经可以降低益生菌的这些作用，这表明迷走神经对于肠道微生物与大脑的联系是必要的[13]。空肠弯曲菌感染导致焦虑行为显著增加；肠道微生物可导致内脏感觉核，尤其是孤束核C-fos表达迅速增加。发现ASD模型小鼠肠道通透性增加，肠道微生物发生变化；外源性脆弱类杆菌给予人肠道共生菌，可以恢复ASD小鼠正常的肠道通透性和肠道微生物组成，改善其焦虑行为、异常社交行为和重复性刻板行为，以及感觉和运动能力。
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短链脂肪酸(SCFA)是肠道微生物的主要代谢产物，其中乙酸、丙酸和丁酸占总SCFA的90% ~ 95%。动物模型和流行病学研究表明，SCFA与房间隔缺损的发病有关。丙酸(PPA)是肠道微生物产生的短链脂肪酸。将PPA注射到大鼠体内会导致ASD样行为，如社交障碍[8]。ASD患儿丙氨酸明显高于正常人。丙氨酸可以穿过血脑屏障，与抑制性γ-氨基丁酸(GABA)竞争，导致大脑加速产生GABA。过量的GABA会导致小鼠的社交障碍[9]。梭菌释放外毒素和丙酸盐，丙酸盐可导致大鼠出现ASD样行为；艰难梭菌产生的甲酚会降解谷胱甘肽，加重ASD [10]。ASD模型小鼠血液中有高水平的4-乙基苯酚硫酸盐(4EPS)，向正常小鼠注射4EPS可导致ASD样行为[7]。正常的血脑屏障是大脑发育和功能完整性的关键。血脑屏障的发育依赖于正常的肠道通透性和肠道微生物。一方面，肠道微生物对于维持肠道屏障的完整性非常重要。动物实验表明，在全胃肠外营养大鼠模型中静脉添加SCFA，可有效维持肠绒毛的高度、宽度和隐窝的深度，维持肠上皮细细胞的完整性[11]。小鼠无菌肠上皮完整性受损，但加入肠道微生物代谢产物丁酸后，肠屏障可恢复正常。此外，丁酸还能促进肠CaCO-2细胞中机械屏障分子蛋白ZO-1和闭塞-5的表达。另一方面，血脑屏障的通透性受到肠道微生物的影响。LPS ASD的启动与其炎症反应和血脑屏障通透性增加有关。与肠道微生物正常的小鼠相比，胚胎期无菌小鼠肠道紧密连接蛋白Occlusion和Claudin-5的表达水平较低，血脑屏障通透性增加，并持续至儿童期甚至成年期[12]。
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