肠道与儿童自闭症谱系障碍的研究进展 [发育迟缓]
肠道微生物系统是人体的重要组成部分。儿童肠道内有许多共生微生物，调节着疾病与健康的关系。女性孕期免疫激活与ASD有关，尤其是患有自身免疫性疾病和相关感染的孕妇的孩子患ASD的风险更高[28-29]。研究表明，母体微生物菌群决定了儿童患自闭症和其他神经发育障碍的风险。微生物可能是决定ASD易感性的关键因素，白细胞介素-17a可能是预防ASD的潜在方法[30]。据报道，ASD患儿肠道内各种细菌的种类和组成存在差异，肠道微生物的变化与ASD相关行为症状的发生有关[31]。ASD患儿常出现腹痛、胀气、腹泻、便秘或排便时疼痛，更突出表现为易怒、退缩、刻板和多动[32]。关于肠道微生物与儿童大脑发育关系的研究发现，大部分胎盘都含有肠道微生物的DNA，这些DNA可能通过胎盘从母亲传递给胎儿[33]。在出生后的第一个月，肠杆菌科可以利用新生儿的肠道条件存活。1 ~ 24个月，抗生素、分娩方式、早期饮食都很容易影响肠道菌群的成熟。2岁以后，肠道菌群逐渐稳定，生命头两年的干预可能会对婴儿菌群的发育产生强烈影响[34]。母乳喂养可能会使肠道微生物在婴儿期和成年期表现不同。婴儿大脑的发育可能伴随着肠道微生物的发育，肠道微生物失衡导致的神经毒性代谢产物的积累会引发异常应激反应，从而进一步加重儿童ASD的不良表现[35]。ASD患儿的发病时间通常在3岁以内，这也是肠道微生物发育的关键时期。Dinan等人[36]解释说，肠道微生物状态异常如果不及时纠正，可能导致ASD、精神分裂症、抑郁症、帕金森综合征等疾病。及时纠正儿童期肠道菌群失调，对延缓ASD儿童疾病的发展，改善脑功能发育和异常行为具有重要意义。
未来有可能通过改变自闭症儿童的肠道微生物，恢复细菌或真菌的群落结构来缓解或治疗自闭症。ASD患者的肠道微生物可以通过粪菌移植来替代，从而改善胃肠道表现和行为症状。但粪菌移植技术尚未成熟，仍需大量的动物实验和临床试验，为后续观察效果和可能存在的风险提供可靠依据。研究发现，罗伊乳酸杆菌可以促进催产素的释放，以改善社会行为受损小鼠的社会行为障碍[37]。抗生素D-环丝氨酸和二甲胺四环素在临床试验和动物模型中显示出治疗ASD行为症状的潜力[38-39]。临床研究发现，补充嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌可改善ASD的严重程度和胃肠道症状，可推荐作为儿童ASD的辅助治疗药物[40]。基于调节肠道微生物失衡的干预处方法可以改善ASD患儿的症状，肠道微生物在ASD相关症状中的作用机制将逐渐被关注和探索。对ASD机制的部分研究是在动物实验中进行的。同样的机制是否适用于人体，还需要进一步研究。综上所述，微生物制剂能够维持肠道微生态平衡，改善自闭症儿童的胃肠道症状和行为症状，对自闭症儿童的治疗具有一定的应用前景。未来可以开展更多的ASD脑肠轴的实验研究、大规模ASD儿童专用益生菌的使用效果评估等临床研究。
脑轴可以连接大脑的情绪和认知中枢与外周肠道功能[10]。肠道微生物可以调节肠道内分泌细胞分泌各种激素及相关信号分子。血清素是一种参与肠脑沟通的重要神经递质，肠道微生物群落可能在调节宿主体内血清素的合成中发挥关键作用，Yano
以受限和重复行为为特征的神经发育障碍[1]。ASD的病因复杂多样，遗传和环境因素在儿童ASD病因中的作用已被广泛接受[2-3]。肠被认为在神经疾病、脑功能和神经发育调节中起着重要作用。ASD儿童常见的症状如强迫行为、破坏性行为、饮食和睡眠异常等可能与胃肠道疾病有关[5-6]。在婴儿发育的关键时期，肠道微生物的失衡，细菌和真菌比例的变化，都会增加ASD的风险。肠道微生物可以通过肠脑轴影响ASD的进展。大量研究表明，儿童ASD可能与肠道微生物组成变化和免疫功能紊乱有关。肠道微生物可以通过肠脑轴影响中枢神经系统，改变宿主与微生物的相互作用，从而导致ASD症状的发生或加重。深入研究微生物群-肠-脑轴在神经系统疾病中的关键作用，对ASD的治疗具有重要意义[7-8]。自闭症儿童给社会和家庭带来巨大的医疗负担，但国内对自闭症儿童肠道微生物的研究相对较少。因此，本研究在文献综述的基础上，综述了肠道微生物与儿童自闭症的关系，为儿童自闭症的治疗提供科学依据。
摘要:自闭症谱系障碍是一种严重的神经系统发育障碍性疾病。其核心症状是社会功能丧失、社会交往障碍、兴趣范围有限、行为刻板，是遗传和环境因素相互作用的结果。肠道是存在于肠道内的大量微生物，不仅影响消化吸收，还通过肠脑轴影响大脑的发育和功能。特定的益生菌可以调节人体微生态平衡，维持正常的代谢吸收和免疫防御功能。婴儿发育关键期的肠道微生物失衡会增加儿童ASD的风险，并通过神经内分泌、免疫和代谢途径影响儿童ASD的发育。益生菌疗法有望成为儿童ASD新的辅助治疗手段。
肠道不仅是人体消化吸收营养物质的重要器官，还可以通过分泌各种酶、合成维生素和生物活性物质，影响人体代谢、调节体重、抵抗有害病原微生物的入侵、保护人体免疫系统。免疫系统功能障碍在ASD的发病机制中起着重要作用，过度活跃的免疫反应可能是导致ASD风险增加的原因之一梭菌属。在儿童肠道中的数量正在增加。能产生生物活性的肾精毒素，导致与ASD相关的肾精系统的表现。Core等[21]发现ASD小鼠肠道菌群失调，其中类杆菌属、类杆菌属、类杆菌属、去杆菌属和螺旋菌属与行为异常、肠道通透性增加和肠炎有关。基于微生物的疾病分析可以预测ASD与其他疾病之间的新关系，并在揭示ASD的发病机制方面发挥作用。发现与正常组相比，ASD组中类杆菌的相对丰度、类杆菌/菌核菌的比值降低，乳酸菌和脱硫弧菌的数量增加，脱硫弧菌的数量与ASD的严重程度呈正相关[22]。Hsiao等[23]发现ASD模型小鼠肠道菌群严重失衡，粪便中毛癣菌数量较多。4-硫酸苯乙酯可诱导小鼠出现ASD样行为。将脆弱类杆菌植入ASD模型小鼠肠道，可使4-硫酸苯乙酯的表达恢复至正常水平，脆弱类杆菌可纠正肠道通透性，改变微生物菌群，改善交流、焦虑样症状和感觉运动行为缺陷。。研究发现，肠-脑轴的通讯机制包括神经内分泌、免疫和代谢途径，以及肠-脑轴
[11]发现来自小鼠和人类微生物群的原孢子菌促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺，具有调节胃肠动力和血小板功能的作用。自闭症儿童血清素水平的变化会影响大脑的正常活动。血清素在肠脑轴系统中起着关键的神经递质作用。微生物对色氨酸代谢和5-羟色胺能系统的影响可能是这一调节中的重要节点。色氨酸代谢的降低会影响大脑发育早期的活动，导致攻击行为、刻板行为和语言重复症状，可能与血清素合成的改变有关。伏隔核释放血清素可以改善ASD的社交缺陷，这可能对治疗有潜在的好处[12-13]。Patterson等人[14]发现，肠道微生物产生的神经活性分子可能会影响整个肠-脑轴的功能。当肠腔内释放出γ-氨基丁酸、5-羟色胺、儿茶酚胺和乙酰胆碱时，可调节肠神经系统中的神经信号传递，影响大脑的正常功能和行为。人体肠道内存在大量免疫细胞形成淋巴组织，可以维持肠道环境的稳定平衡，对有害物质起到免疫防御作用。短链脂肪酸作为肠道微生物的发酵产物，可以通过血脑屏障调节中枢神经系统的活动。ASD患儿粪便中总短链脂肪酸浓度升高，可能是肠道微生物通过世代途径诱发ASD的起源[15]。Shultz等人[16]对肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸丙酸进行了研究，发现它可以引起自闭症样的行为异常和神经炎症反应。胃肠道症状是自闭症谱系障碍的常见并发症。胃食管反流、便秘、胀气、腹泻、腹痛、呕吐和营养不良是ASD患者常见的胃肠道症状。这些胃肠道表现可能与微生物菌群失调有关[17]。肠道是维持胃肠功能和免疫稳态的关键因素，它与对大脑功能有重要意义的化学物质的产生有关[18]。肠道菌群通过肠脑轴对神经内分泌、代谢和免疫稳态的维持做出了重要贡献。
至于具体的真菌组成，白色念珠菌是临床常见的条件致病菌，在自然界分布广泛，包括体表、口腔、上呼吸道、胃肠道、阴道等。当机体出现菌群失调或免疫力下降时，白色念珠菌可侵入人体多个部位，引发疾病。真菌的生态失衡对ASD有不利影响。ASD患者肠道内白色念珠菌比正常人高，ASD患者胃肠道内白色念珠菌数量增多[24]。白色念珠菌在胃肠道内可释放丙酸和氨，氨与丙酸反应会产生β-丙氨酸，β-丙氨酸是一种抑制性神经递质，在ASD患者体内含量丰富[25]。乳杆菌可以提供色氨酸衍生的芳香配体，刺激免疫系统产生IL-22平衡黏膜反应，平衡黏膜反应依靠IL-22使混合微生物群落存活。同时还提供抗白色念珠菌定植和黏膜保护，抑制白色念珠菌等肠道真菌的过度增殖[26]。Adams等[27]发现ASD儿童肠道中双歧杆菌的种类较低，但乳酸菌的含量增加，其他细菌和酵母菌的含量水平相近。
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