肠道菌群会导致自闭症。 [发育迟缓]
为了确定影响小鼠自闭症行为的关键菌株，研究人员系统分析了自闭症患者、移植小鼠及其后代的肠道菌群，发现自闭症患者和ASD小鼠的肠道菌群与对照组存在显著差异。其中，卵形拟杆菌和粪拟杆菌在正常个体/小鼠中明显富集。然而，在自闭症个体/小鼠中，Lachnospiraceae的物种数量显著高于对照组(图2)。后续相关分析显示，卵形拟杆菌和粪拟杆菌与重复行为的减少和社会行为的增加呈正相关。然而，木瓜科的物种正好相反。综上所述，可以得出结论，特定类型的肠道菌群可能是导致自闭症相关症状的重要环节。
自闭症核心症状的出现主要与前额皮质(PFC)和纹状体的功能障碍有关。为了探索肠道菌群变化对神经系统功能的影响，研究人员分析了ASD小鼠的脑转录组，发现除了基因转录异常外，基因选择性剪接也发生了明显变化，这与自闭症患者大脑中基因选择性剪接异常的表型相一致。可变剪接异常的基因大多在神经元中高表达，有52个基因是导致自闭症的重要候选基因。
在较早的肠道菌群与自闭症相关的基础上，肠道菌群与自闭症和行为异常有直接的因果关系。其机制和后续治疗研究表明，特定肠道菌群的改变会改变肠道代谢，代谢产物的异常可能影响神经系统中的基因表达和可变剪接事件，最终导致行为异常。本研究提示，除了探索基因组，还应分析肠道菌群，重视基因-环境的相互作用，这可能为自闭症的机制探索和治疗提供新的方向和维度。
有几个迹象表明，突触功能障碍是自闭症的原因。一些罕见的突变可能会通过破坏一些突触通路，如与细胞粘附有关的通路，导致自闭症。对小鼠基因替代的研究表明，自闭症症状与后期发展步骤密切相关，这些步骤取决于突触活动和活动依赖性变化。所有已知的与自闭症风险相关的致畸物(导致出生缺陷的药物)似乎在受孕后的前八周都有效。虽然这并不排除自闭症可能在后来引发或受到影响的可能性，但有强有力的据表明，自闭症会在发展的早期出现。
虽然早期研究发现自闭症患者的肠道菌群与正常个体明显不同，但缺乏对肠道菌群与自闭症因果关系的研究。考虑到自闭症是一种发育性疾病，其发病受妊娠影响较大，本研究选取了自闭症患者和正常个体的肠道菌群移植到不育小鼠肠道内，分析了本体和子代小鼠的行为特征和组织样本。结果发现患有自闭症患者肠道菌群的小鼠(统称为ASD小鼠)表现出明显的自闭症样症状，重复行为增多，运动和交流能力下降。因此，肠道菌群可能是引起自闭症相关症状的重要因素。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，其特征是社交互动和交流困难，以及限制性和重复性行为。一些自闭症症状和治疗的例子早在自闭症被命名之前就被描述了。MartinLuther在笔记本上讲述了一个可能患有严重自闭症的12岁男孩的故事。路德认为这个男孩是魔鬼拥有的没有灵魂的躯体。维克多，一个在1798年被捕的野蛮孩子，表现出可能的自闭症症状。
通过相关性分析，研究人员发现多种代谢产物与小鼠模型的行为异常相关。其中，5AV和牛磺酸可能具有保护作用；Trigenistein和黄豆苷元可能加重小鼠的重复行为。而染料木黄酮、3AIBA和赖氨酸可能会影响小鼠的运动能力。为了测试5AV和牛磺酸对自闭症小鼠行为的保护作用，研究人员选择了BTBR小鼠(BTBR小鼠具有自闭症的核心症状，如社交下降和重复行为)作为后续实验的模型。BTBR小鼠从受孕到成年口服牛磺酸后，重复行为明显减少，但社会行为明显增加。与牛磺酸类似，5AV也能减少BTBR小鼠的重复行为，提高其社交能力。还发现在妊娠初期给予牛磺酸和5AV治疗非常重要，否则不能改善小鼠的行为异常。除了改善行为异常，研究人员还发现5AV可以降低BTBR小鼠PFC中神经元的兴奋性，而牛磺酸可以调节皮层神经元响应GABA的兴奋性-抑制性转换。因此，肠道菌群的代谢产物可以影响神经系统的电活动，调节小鼠的行为变化。
自闭症的症状是由各种大脑系统中与成熟相关的变化引起的。自闭症的模式还不清楚。其机制可分为两个方面:脑结构的病理生理与孤独症相关的过程，脑结构与行为的神经心理学关系。这些行为似乎有多种病理生理学。
有人认为它可能与肠脑轴异常有关。2015年的一篇综述提出，免疫障碍、胃肠炎症、自主神经系统功能障碍、肠道菌群变化和食物代谢产物可能导致脑神经炎症和功能障碍。2016年的一项综述得出结论，肠道神经系统异常可能在自闭症等神经系统疾病中发挥作用。神经连接和免疫系统是允许疾病从肠道传播到大脑的一种可能方式。
位于肠道内的菌群如何影响互不相邻的神经系统？考虑到代谢物可以与循环系统远距离调节，研究人员分析了ASD小鼠及其对照组的肠道/血液代谢组学特征，发现ASD小鼠肠道中有27种代谢物发生了显著变化，包括许多GABA能受体和甘氨酸受体的激动剂/抑制剂，如GABA能受体激动剂5-氨基戊酸(5AV)和牛磺酸，它们在ASD小鼠中的水平显著下降。此外，研究人员还发现，在ASD小鼠中，甘氨酸受体激动剂3AIBA和各种生物活性分子如类黄酮、染料木黄酮和大豆苷元的水平显著增加(图3)。研究人员注意到，与对照组相比，ASD小鼠肠道中的氨基酸水平明显异常。为了探索肠道氨基酸代谢异常的可能途径，研究人员利用HUMAnN2和ShortBRED分析代谢基因组学数据，指出在对照组小鼠肠道中，反式-4-羟基-L-脯氨酸被代谢产生中间体P5C，然后进一步产生L-脯氨酸，最终促进5AV的产生。相反，在ASD小鼠的肠道中，反式-4-羟基-L-脯氨酸代谢产生P5C，然后进一步产生谷氨酸，导致5AV水平下降。
2019年5月30日，美国著名学术期刊《细胞》发表了一篇题为《来自自闭症谱系障碍的人类肠道微生物群促进小鼠行为症状》的研究论文。文章明，将自闭症患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，自闭症的核心行为表型会出现在无菌小鼠及其后代体内，也会导致小鼠大脑中自闭症相关基因的选择性剪接异常。微生物学和代谢组学分析表明，特定类型的微生物及其代谢物是行为异常的关键。某些代谢产物可明显改善自闭症小鼠模型的行为异常，调节大脑的神经兴奋性。研究表明，肠道菌群可以通过产生神经活性代谢产物来调节小鼠的行为，提示肠脑相互作用是自闭症发病和治疗的关键环节之一。
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