老年痴呆症(阿尔茨海默& # 39；疾病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一，其具有两个关键特征:一是淀粉样斑块的形成，二是中枢神经系统中负责免疫功能的小胶质细胞炎症的增加。最新研究表明，肠道菌群在调节阿尔茨海默病中起着重要作用:首先，肠道菌群干扰AD的发生发展；其次，益生菌或抗生素治疗可以延缓AD的病情。迟发性AD患者的脑样本中存在高水平的革兰氏阴性菌抗原[23]。这些患者脑样本中的LPS和大肠杆菌K99菌毛蛋白水平较高，这些脂多糖蛋白聚集在淀粉样斑块中。目前尚不清楚是细菌引起AD还是AD的病程引起细菌脂多糖分子浸润。但可以肯定的是，肠道菌群与Aβ蛋白在脑内的沉积有关[24]。由于AD模型小鼠(携带Aβ前体蛋白的APP转基因小鼠)肠道细菌组成不同，如果将健康小鼠和AD模型小鼠的粪便转移到无菌小鼠体内，那么转移了AD小鼠粪便的小鼠脑内会出现更多的Aβ蛋白斑块。这一有力的据表明，肠道菌群与AD的发生发展有关。补充益生菌(嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、Bifi-do双歧杆菌和发酵乳杆菌)可以延缓AD患者的发病[25]，说明益生菌对AD疾病具有治疗作用。同时，抗生素等细菌代谢产物也能延缓AD的发病。长期服用广谱抗生素的apps we/PS 1δE9 AD模型小鼠肠道菌群发生移位，种群丰度发生变化，Aβ沉积减少，循环细胞因子和趋化因子标志物水平也发生变化，胶体反应减弱，认知下降减缓[26]。所以肠道菌群的治疗确实可以改善AD的病程。

。临床表现包括神经炎、眼肌麻痹、肢体瘫痪等症状。肠道微生物可能是介导炎症性中枢神经系统脱髓鞘(尤其是ms)的主要环境风险因素[33]。与健康人的肠道菌群相比，甲烷杆菌属的种类更多。阿克尔曼西亚种。和酪乳单胞菌属物种。MS患者肠道内的细菌[34]。甲烷芽孢杆菌属。产生甲酚，阻止髓鞘前体细胞分化，减少髓鞘形成；克氏菌属。可能侵入粘膜层，引起炎症；丁酸单胞菌属。产生丁酸，具有抗炎作用。综合表现为脱髓鞘和炎症加重，说明肠道细菌的代谢产物通过免疫系统干扰MS。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种常用的ms动物模型，在MS模型小鼠的构建中，SPF小鼠通常比GF小鼠更容易表现出MS症状[35]，因为肠道细菌激活髓磷脂特异性CD41 T细胞，并进一步募集和激活自身免疫细胞(来自内源性免疫B细胞)产生抗体-髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)，进而引起MS，其他研究表明[36]小鼠在无菌条件下EAE的成功率较低，如果分段丝状细胞(SFB；；IL-17产生了)，EAE的成功率又上升了。这些结果表明，肠道细菌刺激肠道免疫细胞，从而影响中枢神经系统的免疫反应，干扰MS的发病机制。此外，利用维生素D和多糖A改变肠道微生物群的平衡，从而在一定程度上缓解MS，可以为MS的治疗和早期预防提供新的靶点[37]。图2肠道微生物平衡与脑功能的关系图2肠道微生物群与脑功能的平衡

中枢神经系统疾病提供新的思路。

接触，肠道微生物的代谢副产物还可以激活肠道神经系统，干扰肠道神经代谢产物的分泌系统，调节肠道免疫系统。因此，在肠道结构的介导下，肠道微生物通过神经系统和免疫系统影响脑功能，这种作用方式被称为“微生物群-肠道-脑轴”[12，13]。

拟杆菌属。)，Prevost spp。和瘤胃球菌属物种。，这种分类方法目前被广泛接受摘要:肠道微生物是人体内最大、最复杂的微生物群落，在调节人体健康，尤其是中枢神经系统退行性疾病中发挥着重要作用。其中，“。显然，肠道微生物的分类至今没有明确的标准，这恰恰反映了肠道菌群结构的复杂性。肠道微生物种群的丰度在人体内相对稳定，但存在个体差异，易受肠道微环境变化的影响，其中饮食差异是造成肠道微生物类型差异的因素之一。虽然对于特定的个体来说，身体不同部位(如肠道)的微生物种群是相对稳定的，但极端的饮食变化会导致肠道微生物紊乱，甚至改变微生物种群丰度帕金森病(Parkinson & # 39疾病(PD)是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元缺失和运动性震颤为特征的神经退行性疾病。PD最重要的早期非运动症状是胃肠功能紊乱——便秘[27]，这表明PD可能与肠道功能有关。与此同时，普雷沃斯特种。PD患者的肠道菌群减少了77.6%，便秘的严重程度与这种细菌的相对丰度有关[28]。但神经退行性变是否由特定致病菌干扰肠道菌群平衡所致，尚无定论。与AD中的Aβ错误折叠类似，α-syn的错误折叠是PD患者黑质和纹状体多巴胺能神经元丢失的直接原因[29]。具体机制是错误折叠的α-syn聚集与相邻细胞形成Lewy体和Lewy突起，导致多巴胺能神经元丢失。基于这一机制，研究人员对PD患者进行了生理解剖，从而推断PD的病变始于肠道，然后扩散到大脑[30]。随后，另一项研究[31]显示，将α-syn注入大鼠肠壁。α-syn的积聚首先出现在肠神经，然后逆行到迷走神经系统到达背根运动神经节，最后转运到大脑的运动中枢，引起PD。迷走神经切断术可以阻断肠道微生物-肠-脑轴的发育图1微生物群-肠-脑轴2794 PD。虽然这项研究不能明确说明α-syn与肠道菌群有关，但可以肯定的是，肠道功能确实与神经退行性改变有关。过表达α-syn的SPF小鼠(ASO)表现出α-syn聚集增加和运动障碍，而ASO不育小鼠(ASO-GF)没有表现出明显的α-syn聚集，运动障碍明显低于ASO-SPF小鼠[32]。移植了PD患者粪便的ASO-GF小鼠出现了运动障碍加重的症状，说明微生物确实参与了α-syn介导的运动障碍。上述研究表明，肠道微生物与PD之间存在相关性，α-syn确实可以从肠道迁移到大脑，肠道微生物确实与α-syn的聚集有关。可以预见，增加肠道益生菌或抑制肠道α-syn聚集来预防或治疗PD将成为新的靶点。。例如，用动物饮食完全替代植物饮食将增加耐胆汁微生物的丰度(Alistipesspp，Bilophila spp .，芽孢杆菌属。)并降低植物多糖代谢微生物(Roseburia spp .)的丰度。，欧盟杆菌属。，乳球菌属。).同时，类杆菌在高脂肪或高蛋白饮食中的肠道微生物丰度最高，而Prevost属于高碳水化合物饮食“肠道微生物-肠道-脑轴”的机制早在1983年，就有学者提出了脑肠轴的概念肠道微生物肠道微生物的种群丰富而庞大。人体肠道内生活着1013 ~ 1014个微生物，是人体细胞数量的10倍。肠道微生物的基因组包括330万个基因，是人类基因组的150倍[4，5]。有学者通过宏基因组测序鉴定了124份人类粪便样本中99%以上的基因序列，包括1000多个物种[5]。但也有学者认为，肠道微生物至少有7000个不同的种和属[6]。还有学者用原核核糖体RNA测序法分析健康人的结肠黏膜和粪便，发现肠道菌群中最重要的门是拟杆菌门和厚壁菌门，其次是变形菌门、放线菌门、富营养菌门和疣状微球菌门。根据肠道菌群的丰富程度并以其优势菌命名，肠道微生物可分为三类，即拟杆菌(。肠道富含神经细胞和免疫细胞，通过迷走神经系统或免疫系统到达大脑，从而影响大脑功能。肠道微生物可以直接与肠道细胞交流。。此外，病原菌感染、疾病和抗生素也会导致肠道菌群的变化。

在现代医学研究中，微生物学领域取得了长足的进步，生活在人体肠道内的微生物群落——肠道微生物可谓是微生物学、医学、遗传学等领域最热门的焦点之一。尤其是21世纪初，推动了“两个计划”，即2007年底美国NIH“人类微生物学计划”和2010年欧洲“人类肠道宏基因组计划”。这两项计划标志着肠道微生物的研究迎来了一个蓬勃发展的时代。此后，肠道微生物的研究重点转移到肠道微生物变化对个体功能的影响，而不是探索病原微生物对胃肠消化吸收的影响。许多研究表明，肠道微生物与宿主相互作用影响机体的营养摄入和代谢[1]，影响消化系统疾病(如结直肠肿瘤)的发生[2]，甚至影响人的情绪、行为和神经系统疾病[3]。肠道微生物影响脑功能主要基于“肠道微生物-肠道-脑轴”的机制，即肠道微生物通过迷走神经系统、免疫系统和内分泌系统，经由肠道结构(肠道神经、分泌细胞和免疫细胞)到达大脑，从而影响脑功能，进而干扰神经退行性疾病的发生发展。因此，通过增加肠道中的益生菌或促进益生菌生长的代谢产物，有可能有效调节“肠脑轴”和中枢神经系统功能，从而为中枢神经系统疾病的防治开辟一个新的天地。

T细胞是肠道免疫的重要参与者，根据功能可分为辅助性T细胞(Th)和调节性T细胞(Treg)。肠道微生物可以通过干扰肠道内的T细胞来干扰中枢神经系统的炎症反应。首先，肠道微生物紊乱会破坏小鼠脊髓损伤后的修复能力，而益生菌治疗可以减少脊髓损伤引起的炎症反应[21]，因为用VSL3益生菌(含有大量产乳酸细菌)治疗的小鼠体内的调节性T细胞被激活，进而减少脊髓炎症。同时，益生菌可以通过分泌增强神经元生长的营养因子来促进脊髓损伤的修复。其次，肠道微生物紊乱与脑卒中的程度密切相关。在用特定抗生素(阿莫西林和克拉维酸)治疗小鼠14天后，对小鼠进行中动脉栓塞。结果显示，接受抗生素治疗的小鼠中风症状程度仅为正常小鼠的40%。可能的机制在于抗生素引起的调节性T细胞的增加和分泌IL-17的γδ T细胞的减少，即这种抗生素治疗方法抑制了效应性T细胞从肠道向软脑膜的迁移[22]。总之，肠道微生物、肠道和大脑之间的交流包括三种方式:产生能干扰神经系统的代谢物质、产生神经信号和调节免疫系统功能。如图1所示，途径①(绿色箭头)是肠道微生物直接产生的神经递质通过肠道神经细胞上行到中枢神经系统，调节大脑的学习、记忆和认知功能。②途径(紫色箭头)是肠道微生物代谢产物刺激肠道内分泌细胞产生神经肽和胃肠激素，影响中枢神经系统的内脏感觉和认知功能。③途径(红色箭头)是肠道微生物或其代谢产物直接刺激肠道免疫系统，产生的干扰素物质干扰大脑的免疫反应。益生菌主要通过①和②途径干扰脑功能，常见病原微生物主要通过③途径干扰脑功能。深入研究肠道微生物通过“肠道微生物-肠道-脑轴”对脑功能的干预作用，将为脑部疾病的诊断和治疗奠定基础。

[8]

[9]

[10]

[11]

肠道微生物与神经退行性疾病。在肠道微生物的众多研究方向中，最复杂、最有意义的研究是揭示肠道微生物对脑功能的影响，尤其是肠道微生物对神经退行性疾病发生发展的影响。迄今为止，在所有关于肠道微生物和神经退行性疾病的研究中，阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化与肠道微生物的关系最为明确。

肠-肠-脑轴机制是肠道微生物干预中枢神经系统神经退行性疾病的重要途径。该机制主要通过以下三种方式调节大脑功能:一是肠道微生物直接产生的神经递质通过肠道神经细胞上行到中枢神经系统；二是肠道微生物代谢产物刺激肠道内分泌细胞产生神经肽和胃肠激素，影响大脑功能；第三，肠道微生物或其代谢产物直接刺激肠道免疫系统，产生干扰素物质干扰大脑的免疫反应。本文详细介绍了"肠道微生物-肠道-脑轴"机制的概念和研究进展，并对肠道微生物与阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经退行性疾病相互作用的相关文献进行了综述。根据“肠道微生物-肠道-脑轴”机制，利用肠道微生物防治神经退行性疾病可能成为解决中枢神经系统疾病的新措施。

)等代谢产物[17]，如Roseburia sp。和粪杆菌属。代谢产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸很容易穿过血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用[18]。丁酸盐(如3-羟基丁酸)除了作为中枢神经系统各种细胞的替代能源物质的早期发现外，还可以在中枢神经系统中发挥重要作用。微生物代谢产物刺激肠道分泌系统，产生神经肽，干扰迷走神经系统，从而影响大脑功能。胃肠道作为人体最大的内分泌器官[20]，含有大量的内分泌细胞(EECs)，细胞表面广泛分布着短肽受体、短链脂肪酸受体(FFAR3)和长链脂肪酸受体(FFAR4)。植物纤维代谢产生的SCFAs与内分泌细胞FFAR3结合，促进下游神经肽和胃肠激素的释放，神经肽干扰迷走神经系统，从而影响脑功能。

肠神经系统(ENS)的突触连接非常复杂，大量的肠神经细胞并不直接接收来自中枢神经系统的冲动。只有部分肠神经节细胞与交感节后纤维和副交感节前纤维形成突触联系，因此被称为“第二大脑”[14]。肠道代谢产生神经递质，通过中枢神经系统影响大脑功能。越来越多的据表明，结肠微生物的代谢活动在中枢神经系统中起着重要的作用。例如乳杆菌。和双歧杆菌属。在肠道中可以将谷氨酸钠代谢为γ-氨基丁酸(GABA)，γ-氨基丁酸是中枢神经系统中至关重要的抑制性神经递质，并调节机体的学习和记忆功能[15]。此外，肠道微生物还可以增加小鼠结肠中色氨酸羟化酶(Tph1，影响5-HT合成的速率)的水平，而单胺氧化酶A(5-HT分解代谢)、5-HT受体和5-HT转运蛋白的水平保持不变，最终导致小鼠结肠中5-HT浓度的增加。5-HT作为一种重要的神经递质，参与调节情绪(抗焦虑)、疼痛、睡眠、体温等生理功能。微生物代谢产物可以穿过血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。结肠微生物群可以通过发酵难消化的膳食纤维和抗性淀粉产生短链脂肪酸。

许多研究表明，“肠-肠-脑轴”在中枢神经系统疾病的发生发展中起着重要作用。肠道微生物可以通过影响机体免疫力和神经系统来改变大脑功能，进一步干预中枢神经系统的病理发育。未来可以通过改善肠道菌群的微生态来调节肠道系统和免疫系统的功能，有望成为治疗和预防某些神经系统疾病的有效措施。但目前的困境是，很多动物实验都是在无菌条件下进行特定的微生物处理。毕竟这样的实验结果和人类在复杂微生物环境下的实验结果是不一样的。如何合理控制真实环境中肠道微生物种群的平衡，如何干预肠道微生物代谢，是未来临床实验成功的关键。此外，许多研究揭示了特定的致病菌或益生菌或特定的抗生素对神经系统疾病的治疗有帮助，但其在“肠道菌群-肠道-脑轴”中的具体作用机制尚未阐明。未来的研究还将致力于进一步探索肠道菌群对肠道的免疫力。