粪便细菌移植的临床应用与挑战 《感统失调》

时间:2022-08-26 23:11来源: 作者: 点击:
  

基因组学研究还比较了肥胖者和瘦人的肠道菌群特征。结果显示,其肠道中含量最高的两个门——厚壁菌门和拟杆菌门的比例不同,而肥胖人群中二者的比例更高,这导致他们更有效地吸收食物中的热量。另一项小鼠实验表明,肠道微生物丰度高的小鼠肥胖概率较低。最新的随机双盲实验将瘦人粪便移植到代谢综合征患者体内,显著增加了后者肠道菌群的多样性和产丁酸菌的数量。另一方面,这项实验表明,肠道微生物与体重增加有关,这使得身体质量指数成为FMT捐赠者选择的一个重要因素。

粪便细菌的摄食途径分为上消化道、中消化道和下消化道。上消化道途径主要指口服粪菌胶囊,具有无创、患者接受度高的优点;中消化道主要包括鼻胃管、鼻空肠管和鼻十二指肠管,特别适用于结肠炎症患者。但插管会给患者带来不适,这种方式无法对患者的肠黏膜进行评估,也无法采集组织样本。下消化道主要包括肠镜和保留灌肠。与插管相比,减少了患者的不适感,而且由于术前需要清理肠道,可以定位结肠,将有益菌送到靶向部位。但缺点是只能在远端结肠灌注。

专家得出结论,FMT不仅可以改变细菌的组成,还可以建立肠道真菌、病毒和细菌之间的跨界平衡,促进微生物体内平衡的恢复。然而,受体微生物群的组成和功能的差异导致了FMT治疗效果的不一致。此外,与供体或受体有关的生理和遗传因素也会影响疗效。供体肠道菌群的分类组成可能会影响FMT对复发性艰难梭菌感染(RCDI)和溃疡性结肠炎(UC)的治疗效果。因此,有必要评估供体微生物群恢复与每种疾病相关的特定代谢紊乱的能力,从而实现针对性治疗。此外,还必须合理设计和控制菌群的使用和给药方法。

历史上第一个FMT发生在14世纪的中国,东晋医学家葛洪用粪和水治疗严重腹泻的病人,称为“黄龙汤”。明朝李时珍经过多年实践,在《本草纲目》中详细记载了用粪来治疗腹泻、便秘、腹痛等胃肠疾病。在现代医学史上,FMT真正作为一种治疗方法被使用并被写入文献是在1958年。来自美国科罗拉多州的医生本·艾斯曼(Ben Eiseman)和他的同事成功地用它治疗了伪膜性结肠炎。从此,FMT正式进入主流医学界。1989年,Borody等人首次对一名患有顽固性溃疡性结肠炎(UC)的45岁男性进行了“肠道菌群置换”,并取得了持久的效果。

目前,FMT所需的粪便细菌数量没有统一的标准,治疗的频率取决于不同的疾病。尽管一些研究试图表明一种给药途径优于另一种,但仍然没有结论。医生要根据患者的不同情况和各种途径的特点,选择最合适的输入途径。

除了常见的IBD,FMT一直试图治疗功能性胃病(FGID)。FGID是一种胃肠综合征,没有明显的解剖学或生物化学特征。肠易激综合征(IBS)是FGID最常见的形式,根据主要疾病特征可分为四种亚型:IBS-D以腹泻为特征;IBS-C型以便秘为特征;IBS-U型以腹泻和便秘交替为特征;最后一种IBS-U是未分类的。45人的临床试验表明,FMT应用于慢性便秘患者,89%的患者症状立即缓解,60%的患者疗效持续9-19个月。在另一项实验中,13名IBS患者(9名IBS-D,3名IBS-C,1名IBS-M)接受了FMT注射,其中70%的患者在6-18个月内症状减轻。但是,毕竟还是有少数FGID的病例用FMT治疗,其效果还需要大规模的临床试验。2019年中国慢性便秘专家达成的共识也提到,FMT用于治疗慢性便秘还有很多问题需要研究。目前仅限于研究,不应作为临床治疗的常规方法。

2013年,一组通过十二指肠灌注供体粪便治疗复发性艰难梭菌感染(RCDI)的随机临床试验取得了比单独使用抗生素更好的疗效,解决了当时困扰美国各大医院的老大难问题。与该病相关的艰难梭菌是一种革兰氏阳性、专性厌氧梭菌。它通过形成坚固的牙齿孢子留在肠道中。即使长期使用抗生素,也能在肠道内持续产生毒素,严重破坏结肠的生理功能,引起患者腹泻,甚至引起危及生命的伪膜性结肠炎。这是最常见的医院获得性感染之一。

目前,FMT的临床应用主要是在rCDI的治疗上。虽然它被认为是一种安全有效的方法,但也有一些副作用。此外,FMT的长期效果无法衡量。由于作用机制尚不清楚,给药途径不同,也出现了不一致的治疗结果。因为移植他人粪便存在一定的风险,如供体体内的病毒、致病菌的差异,受体的接受等,所以从准备到给药都需要一套完整的制度来监管。

目前,世界上每个国家都有自己的监管政策。例如,美国FDA已批准粪便作为生物制品,并承认FMT药物可用于预防疾病和影响人体功能。然而,在给非rCDI患者使用FMT之前,医生必须提交一份新药研究申请(IND)。加拿大卫生部还认为,粪便是一种新型生物药物,并要求所有临床试验在进行之前都要获得批准,以确保其安全性和质量。在英国,FMT也被批准为治疗CDI的有效且安全的药物。但由于FMT在其他疾病治疗中的应用尚未确定,实验者必须在实验前详细说明其功能、风险和过程,并征得受试者同意。此外,患者和医生有权了解粪便的来源和捐献者的健康状况,粪便必须进行病原体检测。

因为FMT可以重建肠道菌群的平衡,所以它对IBD的作用被广泛研究。最近的一项系统调查应对FMT治疗的18例IBD临床病例进行荟萃分析。这项有122份样本的调查显示,FMT能有效缓解36.3%的患者症状。分组分析进一步表明,FMT治疗CD优于UC,缓解率分别为60.5%和22%,对年轻CD患者更有效,缓解率为64.1%。然而,与FMT对CDI惊人的高疗效(90%)相比,FMT在IBD领域的应用并不十分普及,这与IBD本身是多种病理因素共同作用的结果有关。此外,最近报道的随机对照试验的不一致结果和受试者的副作用使得进一步的研究成为必要。

针对不同的疾病,首先要研究分析与之相关的微生物指标,从而制定出具体的FMT方案。选择细菌菌群时要考虑的问题包括细菌群落的丰度、分类和组成,是否进行抗生素预处理等等。进一步了解超施主的特性可以使FMT方法的公式更加优化。同时,药物的制备和给药方案也是FMT长期存在的问题。与传统的胃肠道给药方式相比,口服制剂不仅无创,而且患者更容易接受,因此在更好的疾病管理中发挥着重要作用,也是未来研发的方向。

2011年,一个由部分临床医生组成的工作组与FMT就CDI的临床治疗达成一致:当CDI的传统抗生素治疗无效或死亡率较高时,应使用FMT。对于中度CDI患者,在标准治疗至少一周后仍无效时,应考虑使用;对于重度CDI患者,在治疗48小时后抗生素仍无效时应考虑。由于FMT的突破性疗效,2013年,食品药品监督管理局(FDA)批准将FMT纳入rCDI标准治疗指导手册。

随着对各种疾病发病机制的不断探索,发现肠道菌群异常与许多非肠道疾病有关,这使得FMT的应用更加广泛。最具代表性的是以肥胖、高血压、血脂异常、高血糖为特征的肥胖和代谢综合征。主流理论认为,肠道微生物与小肠细胞之间的相互作用会影响其对各种生物信号的感知和释放,从而刺激一系列异常的调节通路。然而,肥胖患者的小肠细胞从食物中获得过量的能量,导致微生物释放特殊信号,导致小肠细胞的基因被重新调节,增加肠上皮通透性和活性分子的释放,甚至引起感染。此外,一些菌群的消失还会导致分解复杂碳水化合物的酶的含量增加,使细胞内的能量增加,进一步加重肥胖。

FMT是指将含有粪便的溶液从健康的供体转移到受者的肠道中,从而直接改变肠道菌群的组成,达到重建肠道菌群平衡的目的,为疾病的治疗提供帮助。据估计,人体内大约有10-1000万亿个微生物细胞,其中大部分分布在肠道内。而且人体肠道菌群的多样性是最高的,包括约1100个常见种,因性别、种族、年龄而存在个体差异。每个个体中至少有160种,其组成受人体健康和各种内外环境因素的影响,如饮食和药物的使用,尤其是抗生素。此外,这些微生物在暂时受伤时可以自我调节,因此它们的性状可以预测人类的健康状况。研究明,某些微生物群在人体新陈代谢、内分泌信号传递和大脑功能中起着重要作用。

基于这一共识,本文将介绍FMT的背景知识、在医学领域的应用现状以及面临的问题。

粪便微生物群移植(FMT)在治疗复发性艰难梭菌感染(RCDI)中得到广泛研究,被认为是一种简单有效的治疗方法。近年来,其治疗潜力不仅局限于胃肠道疾病,在其他与微生物相关的疾病中也不断被挖掘。根据向美国国立卫生研究院(NIH)报告的数据,在过去两年中,已有200多项临床试验注册,目前正在进行中。

据估计,美国每年约有50万人感染CDI,导致2.9万人死亡。根据2009年的数据,CDI在急诊科每年造成的经济损失为48亿美元。由于其严重的社会危害性,FMT的成功临床应用受到了广泛关注。之后FMT成功治疗CDI的案例不断被明,治愈率甚至达到了87%-90%,远高于传统抗生素疗法只能达到20%-30%。这是因为抗生素治疗的一个主要缺点是导致菌群失调,艰难梭菌往往表现出很强的耐药性。抗生素不仅难以根除,而且相当比例的患者在首次使用抗生素疗法治愈后,仍会复发。

目前,FMT的第二大应用领域是炎症性肠病(IBD)的治疗,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。越来越多的调查报告和临床实验数据表明,这种方法有望成为对抗IBD的主力。全身性疾病是消化道系统的慢性炎症。虽然它们始于肠道,但也会影响其他肠外表现,如关节、骨骼、肾脏和肝脏,因此它们是涉及全身的系统性疾病。发病时,患者会出现腹泻、头晕、体重减轻、食欲不振、高烧、腹痛等症状。该病由多种因素引起,但确切的病理机制尚不清楚。研究发现,部分人群对该病具有遗传易感性,易出现肠道菌群失调、上皮细胞组织和免疫系统紊乱。有假说认为IBD是由于一些共生微生物对肠黏膜相关淋巴组织的持续不适当抗原刺激所致,抗生素治疗可以缓解部分患者的炎症和疾病症状,也为这一假说提供了支持。

然而,FMT背后的微生物学原理、活性成分的鉴定和疗效的评价仍不确定。因此,鉴于FMT领域的最新发展,以香港中文大学肠道微生物研究中心的Siew C Ng教授为首的亚太胃肠病学协会(APAGE)和亚太胃肠病学学会(APSDE)的16位专家在香港举行了为期一天的圆桌会议。在会议上,他们讨论并总结了FMT治疗的科学依据以及应用于不同临床疾病时应考虑的几个关键因素,并达成共识,以指导FMT未来的研究和临床实践。专家共识于10月14日发表在行业顶级期刊Gut上。

FMT治疗的过程一般包括健康供体的筛选、粪便净化获得菌液、保存、以一定方式输送到患者肠道。根据粪便的状态,可分为发酵、新鲜、冷冻三种形式。虽然冻存有利于粪便细菌库系统的建立和异地处理,但冻存也会导致细菌大量死亡,影响处理效果。


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