中国科学院神经研究所DevelopmentalCell发表自闭症新成果。 {精神分裂症}
在这项研究中，研究人员利用高通量测序技术对MeCP2基因敲除小鼠海马中的成熟mirna进行定量分析，发现MeCP2直接调控细胞核mirna加工过程，调控转录后的基因表达。结果表明MeCP2通过其C-末端结构域直接与DGCR8(核miRNA加工复合体的关键成分)相互作用。MeCP2第80位的丝氨酸(Ser80)磷酸化对其与DGCR8的结合非常重要。神经元的放电活动触发的神经元钙信号将使MeCP2的Ser80位点去磷酸化，导致MeCP2的C端和N端结合，这将导致构象变化，从而解除MeCP2对DGCR8的抑制作用。有趣的是，Ser80磷酸化可以调节MeCP2的分子内相互作用开关，这导致MeCP2蛋白的“开放”形式，并促进其与DGCR8结合。
全转录组研究发现，MeCP2基因敲除小鼠脑内多种基因的表达受到抑制，说明MeCP2对基因调控有积极作用。另一种可能是MeCP2控制转录后调节因子，如microRNAs(miRNAs)，已知microRNAs抑制许多蛋白质的产生，这些蛋白质对细胞增殖、发育和肿瘤形成非常重要。miRNAs的生物合成始于基因组中初级miRNAs的转录，随后是包含在Drosha/DiGeorge综合征的临界区8(DGCR8)中的核装置和胞质Dicer复合物的加工。最近，有报道称，由于MeCP2的转录抑制功能，MeCP2敲除小鼠的大脑中miRNA的表达谱发生了变化。除了转录过程之外，MeCP2是否可能直接参与miRNA的加工仍然是未知的。
还发现MeCP2的过度表达可以抑制miRNA的剪切过程，从而阻碍神经元树突的发育。研究人员进一步提供，MeCP2可以控制脑富集miR-134的加工，从而调节其三个下游靶基因:cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，LIM结构域激酶1(LIMK1)和Pumilio 2。这些结果阐明了MeCP2直接参与核miRNA剪切加工的新功能，并指出MeCP2水平的异常调节可能是导致发育性神经系统疾病的相关致病机制。
2014年3月10日，在国际知名学术期刊《发育细胞》(Developmental Cell)发表的最新研究中，中国科学院上海生命科学院神经科学研究所邱子龙研究组发现，与雷特氏症和自闭症相关的蛋白质MeCP2直接调控DGCR8/Drosha复合物，影响microRNA加工和靶基因表达，从而影响大脑发育的新机制。
甲基结合蛋白(MECP2)基因的功能性缺失和突变是Rett综合征(RTT)的主要原因，MECP2基因拷贝数的增加可能导致人类自闭症谱系障碍。因此，MeCP2蛋白的剂量对于中枢神经系统(CNS)的正常发育和功能非常重要。研究人员发现，MeCP2主要结合甲基化的CpG岛，并通过招募脱乙酰酶(HDAC)作为转录抑制剂。已明MeCP2在转录调节基因的表达中起着至关重要的作用，包括脑源性神经营养因子(BDNF)和其他对中枢神经系统正常功能重要的基因。此外，一些研究人员发现MeCP2可以以功能依赖的方式通过转录抑制GluA2的表达，并调节突触的稳态。MeCP2的翻译后修饰在神经发育的调控中起着重要的作用。例如，MeCP2丝氨酸421(Ser421)的活性依赖性磷酸化是调节MeCP2募集到DNA和靶基因(如BDNF)表达的关键。MeCP2和核受体辅阻遏物复合物(NCoR)之间的相互作用由MeCP2的Thr308的活性依赖性磷酸化调节。
该研究主要由博士生程天林博士在邱子龙研究员的指导下完成。合作者包括徐教授和博士，以及研究助理廖秋明和。该项目得到了科技部973计划、中科院脑先导计划和中科院百人计划的支持。与此同时，PNAS还报告了药物治疗雷特综合征的进展:PNAS报告了雷特综合征1期临床试验的结果。
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