20世纪40年代，美国医生l·坎纳(L. Kanner)发现了一种奇怪的孩子，他们似乎只活在自己的世界里，不愿意与人交流。这些孩子往往动作有些重复和僵硬，不太爱说话或语言模式古怪，缺乏交流和语言沟通。他给这种疾病起了个名字:自闭症。自闭症被发现半个多世纪后，医生还发现自闭症儿童具有超强的机械记忆或在数学、音乐等方面的特殊天赋。除了卡纳博士发现的经典症状。

在找到与神经细胞突触传递功能密切相关的基因后，需要探究其突变的结果。首先，这些基因突变是否会影响自闭症患者体内其编码蛋白的正常功能。其次，利用基因工程方法在模型动物(如啮齿动物或非人类灵长类动物)中引入自闭症相关基因突变。在相同基因突变的动物模型中，观察是否有可能出现自闭症样症状。神经科学研究人员在过去10年里对这两个问题进行了深入研究。

在全世界科学家的共同努力下，人类基因组终于在20世纪的最后十年被成功破译，组成人类基因组的30亿个碱基被测序。这个庞大的项目被称为人类基因组计划。人类终于可以全面了解自己的遗传信息了。当初谁也没想到，十几年前花了天价才完成的基因测序，如今却因测序技术的飞速发展而降到了令人咋舌的价格:20世纪，全世界的科学家花了30亿美元，用了10年才得到人类基因组的完整序列。在21世纪的今天，有了最新的测序机，几周内就可以完成，价格不到一万元！

首先要寻找自闭症的罪魁祸首——遗传因素。在20世纪最后十年，科学家们开始了寻找自闭症易感基因的竞赛。有趣的是，在自闭症的研究中，遗传病和基因突变之间的关系也被重新认识。

深入研究发现，neuroligin3 R451C突变小鼠大脑中的抑制性突触比正常小鼠更多，功能更强。这项研究首次在小鼠中成功展示了人类自闭症的表型，同时也提出了可以利用基因工程在动物模型中模拟人类自闭症，探索其发病原因，筛选改善和治疗自闭症的药物。

在过去的五年里，特别是2014年，一系列研究收集了数千例自闭症病例，对所有外显子进行测序，找出自闭症可能的致病基因，发现了100多个相关基因突变。100多个基因的突变是如何导致自闭症的？

得益于DNA测序技术的快速进步，未来自闭症的基因分析可以更加深入和全面，可以揭示以前无法发现的基因突变和染色体结构变异。在疾病基因的神经生物学研究中，科学家也会积累更多的数据，有助于判断某些基因突变是否与疾病有关。我相信神经科学在自闭症动物模型上的研究，将有助于我们在不久的将来发现基因突变如何导致自闭症的机制以及有效的干预方法。

T. Südhof教授于1992年至1995年用生化方法纯化了神经exin蛋白和神经原蛋白。自闭症的基因筛查分析大多是这种情况。许多在自闭症患者中发现有突变的基因是以前发现有重要功能的蛋白质编码基因。当发现它们在自闭症患者身上有突变时，研究人员意识到了它们的重要性。

1998年的报告表明，接种疫苗可能会导致自闭症。虽然官方报告已经出了，但人们总是很难完全放心。让我们回顾一下这些案例。现在已经知道自闭症与遗传因素密切相关，那么有没有可能这8个自闭症儿童的基因是易感的，疫苗接种起到了触发作用？如果有，疫苗接种诱导的免疫反应与自闭症的发展有什么关系？免疫反应相关的基因突变有没有可能与自闭症有关？随着科学研究的进展，这些未解之谜被慢慢揭开。

这项研究不禁让我们想起了儿童疫苗疑云。免疫系统的异常和神经系统功能障碍导致的自闭症有关联吗？我们必须认真对待这个问题，因为近年来免疫系统和神经系统的相互作用逐渐受到重视。免疫系统的缺陷和异常是否一定会导致自闭症还不能确定，但对这一前沿领域的深入研究必将使我们对两个系统在体内如何相互作用的机制有更深入的了解。

对于神经生物学家来说，首先要解决的问题是，这些突变基因对神经系统有什么重要作用？在自闭症的基因分析中，科学家发现许多突触素编码基因发生了突变。突触是大脑的基本单位，也是神经细胞之间交流的基本单位。突触中的很多蛋白质都有重要的功能，而突触本身是有可塑性的，即在受到一系列刺激后，突触会更容易被激活或抑制。这种可塑性可能是大脑认知功能(如学习、记忆和情绪反应)的神经生物学基础。

自闭症患者往往活在自己的世界里，不愿意与人交流。在这种极其复杂的精神疾病被发现后的70多年里，科学家们从未放弃寻找治愈它的方法。到目前为止，科学研究还无法破译基因突变与自闭症之间的关系，但已经揭示出神经发育异常和突触传递很可能是导致自闭症的重要因素。通过应用最新的基因工程技术，中国科学家在世界上首次建立了人类自闭症基因MeCP2突变的转基因猴子，为在非人灵长类动物模型中模拟人类自闭症，探索自闭症的病因，筛选改善和治疗自闭症的药物打开了新的窗口。

在自闭症的基因研究中，除了导致突触蛋白结构改变的编码基因突变外，近年来还发现了另一种基因突变，表现为一个染色体区域的倍增或缺失，即拷贝数变异。人类基因组测序后也发现了拷贝数变异。染色体片段的缺失往往会导致基因的丢失，而染色体片段的倍增则会导致基因过量。原来，除了基因突变导致蛋白质丧失功能外，基因过多也会对神经系统造成损害。

Sudhof在得知自闭症患者的neuroligin-neurexin家族蛋白的编码基因发生突变后，立即开展了大量的研究工作。最著名的研究是2007年，将自闭症患者体内发现的一种基因突变neuoroligin3 R451C移植到小鼠体内，小鼠的同源基因neuroligin3在同一位点发生突变。这只与人类自闭症具有相同突变的小鼠实际上表现出与人类自闭症患者非常相似的表型，表现出重复和刻板的行为，不愿意与同伴小鼠交往。

自闭症是一种极其复杂的精神疾病，给医学和神经科学研究带来了巨大的挑战。自闭症研究让我们意识到，人类复杂的社会行为可能是由微妙的神经回路调节的。因此，对自闭症的科学研究将为深入理解人类社会行为的神经回路基础提供重要线索。

当基因组测序已经成为检测基因突变的日常手段，如何找到导致自闭症的基因？目前，常用的基因组测序方法包括全基因组测序(WGS)和全外显子测序(WES)，这两种方法可以获得蛋白质外显子的所有信息。由于测序的准确性和低廉的价格，全外显子测序已经成为科学家寻找遗传病致病基因的一种广泛使用的方法。

2007年，P.Patterson教授的研究小组发现，将白细胞介素-6 (IL-6)注射到怀孕的雌性小鼠体内，可以诱导子代小鼠出现明显的自闭症样和精神分裂症样表型。这种方法被称为母体免疫激活(MIA)。研究人员发现，MIA诱导的类自闭症小鼠模型出现了代谢系统紊乱，改善代谢紊乱的药物可以显著改善MIA小鼠模型的自闭症表型。

这些结果令人振奋，但同时也必须认识到自闭症的病因是多种多样的，MIA方法诱导的模型是否能完全模拟人类自闭症还需要进一步研究。例如，需要仔细比较MIA模型和其他有基因突变的自闭症小鼠，研究MIA模型中的代谢异常是否也会出现在其他自闭症小鼠模型中。

2009年，医生和科学家发现，在一些严重自闭症患者中，甲基化DNA结合蛋白MECP 2(甲基CpG结合蛋白2)的编码基因的拷贝数增加了一倍。MeCP2是一种甲基化的DNA结合蛋白，在调节基因表达中起重要作用。

十多年过去了，疫苗和自闭症之间的关系一直很混乱。2010年2月，《柳叶刀》杂志宣布撤回这篇有争议的文章，因为发表的数据存在很大问题。美国疾病控制和预防中心发布了2011年至2013年的一系列研究结果。通过大规模的数据分析和实验发现，用于儿童免疫的八种主要疫苗都是非常安全的，不会引起自闭症。

2013年以来不断涌现的基因工程技术，为直接操作最接近人类的动物——非人灵长类动物(猴子)提供了极大的便利。2014年，中国科学家陆续报道了一系列利用非人灵长类动物制作疾病动物模型的工作，包括赖特综合征和帕金森病。2016年1月，中国科学家报道，首次将与自闭症相关的MeCP2基因成功转入猴子基因组，并在携带MeCP2基因的猴子身上观察到几种与人类自闭症患者非常相似的表达，从而获得了自闭症的非人灵长类动物模型。

自闭症是一种精神疾病，还包括精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症。精神疾病不同于神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(又称老年痴呆症)和帕金森病等。，且无明显神经元病变。面对精神疾病患者，往往需要核磁共振(MRI)等脑成像工具对大脑进行无创研究。然而，自闭症患者往往是孩子，他们很难与他人交流，也很难收集到高质量的大脑图像。所以全世界对自闭症的脑成像研究一直进展缓慢。

近年来，随着大众对自闭症的不断关注，出现了大量描写自闭症的国内外影视作品，让人对这种神秘的疾病充满好奇。自闭症是由什么引起的？目前自闭症的发病率是多少？能治好吗？随着医学和科学的发展，临床医生和科学家密切合作，获得了一些关于自闭症的病因和发展的知识。科学家发现，人类的许多精神症状都与基因密切相关，人类在研究自闭症的过程中对自己有了更深刻的认识。

2006年，佐格比研究小组将人MeCP2基因转入小鼠体内，惊讶地发现携带人MeCP2基因的转基因小鼠表现出焦虑水平升高、社交行为缺陷等自闭症样表型。这种小鼠模型极大地促进了自闭症的研究。人们可以研究过量的MeCP2蛋白如何影响大脑发育，更重要的是，这个模型是否可以告诉我们当社交障碍发生时，自闭症基因突变的哺乳动物大脑中发生了什么。

经过几年的深入研究，科学家发现MeCP2蛋白确实对神经元的突触功能有重要影响。接下来，研究人员陆续制作了多种MeCP2基因敲除和转基因的小鼠模型，以观察MeCP2蛋白过量的小鼠是否能表现出自闭症样表型。

既然遗传学无法破译基因突变与自闭症的关系，那么我们是否可以用神经科学研究来确定某个基因突变是否会导致自闭症呢？

1998年，国际著名医学学术期刊《柳叶刀》发表了一份报告。英国A. Wakefield博士发现，8名儿童在接种麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)疫苗后一个月内开始出现自闭症症状，因此他们怀疑接种MMR疫苗可能会导致自闭症。这项研究引起轩然大波，无数家长因为安全问题不敢给孩子接种MMR疫苗。

这篇文章最初发表在《科学》杂志上，原标题是《自闭症的神经生物学研究》。《知识分子》经作者授权，稍加修改即可出版。

当他第一次研究自闭症时，卡纳博士认为这种疾病可能是父母对孩子过度冷漠造成的。于是，自闭症是后天因素导致的观点流行了很久。直到研究人员发现，如果一个孩子患有自闭症，家庭中其他孩子患自闭症的概率大大增加，家庭中其他成员患自闭症的概率也大大增加。这些结果表明自闭症有明确的家族遗传模式，提示自闭症与遗传因素密切相关。

更何况人的大脑有大量的脑沟，整个大脑的体积和复杂程度完全不是啮齿类动物的大脑所能比拟的。目前，一些在小鼠身上试验成功的神经系统疾病药物在人类患者身上的临床试验很少成功。因此，能否用进化上尽可能接近人类的生物来构建自闭症动物模型，还是一个问题。

在收集了数百名自闭症患者及其直系亲属的基因样本后，研究人员使用了经典的全基因组关联研究(GWAS)方法，但很少在自闭症患者中发现明确的致病基因。而且发现自闭症患者的基因突变往往因人而异，他们之间很少有共同的致病基因。基因组关联分析在寻找自闭症致病基因的过程中陷入困境。

1999年，H. Zoghbi教授发现一种严重的神经发育疾病Rett综合征也与MeCP2基因突变密切相关，95%的Rett综合征患者都有MeCP2基因突变并丧失功能。由于与自闭症患者有一些相似的表型，雷特综合征患者在早期也被归类为自闭症谱系障碍之一。因此，提出基因表达的表观遗传调控与神经系统的发育和功能密切相关，如果失衡，可能导致神经发育性疾病，如自闭症。

传统观点认为，在遗传性疾病中往往能找到少数明确的致病基因。例如，镰状贫血往往是由编码血红蛋白的基因突变引起的，各种癌症也与癌基因的突变密切相关。

就在这一刻，一场生物学革命的悄然到来，给自闭症致病基因的筛选带来了希望。

在自闭症患者中发现的一大类基因突变，都发生在一些起突触作用的蛋白质的编码基因中，这些蛋白质负责连接突触。该家族蛋白中的Neuroligin蛋白位于突触的接收端，而neurexin蛋白位于突触的信号发送端。它们的相互作用使得神经细胞之间能够进行正常的信号传递。

有了这些携带人类疾病基因的灵长类动物模型，就有可能在更接近人类的动物系统中研究这些基因突变如何改变灵长类动物大脑，进而获得更接近人类的药物筛选系统。

值得一提的是，科学研究发现，人类的许多精神症状都与基因密切相关，人类在研究自闭症的过程中对自己有了更深刻的认识。那些活在自己世界里的孩子并不陌生，他们只是人作为一个整体在不同世界里的样子。