常用镇痛药物芬太尼可导致幼鼠出现自闭症样行为，从而开启新的治疗方法？ {自闭症的原因}
专家明确表示，这项研究是首次发现芬太尼对幼鼠自闭症样行为的影响，但没有临床研究报告表明芬太尼在人体内有类似的作用。由于麻醉操作过程非常复杂，影响因素众多，新生儿神经发育个体化差异巨大，因此本研究的临床意义尚不明确。然而，预计这项研究的发现将促使未来进行更多的研究，并进一步探索麻醉性镇痛药对大脑发育的影响。
本研究将小儿麻醉手术中常用的镇痛药物芬太尼于出生第6天(P6)雌雄新生大鼠体内注射，隔日3次(P6、P8、P10)，模拟小儿多种麻醉手术的镇痛过程。
自闭症谱系障碍(ASD)又称孤独症，是一种神经系统发育性疾病，其发病机制和诱发因素尚未完全阐明。
此外，研究人员还发现，出生后第6/8/10天向小鼠前扣带皮层(ACC)内立体定向注射μ阿片受体激动剂DAMGO，在第30天也可诱发自闭症样行为，同时ACC脑区Grin2b基因表达降低。然后，在芬太尼治疗(P10)后，研究人员将慢病毒注射到ACC中过量表达Grin2b，发现小鼠自闭症行为中的焦虑和社交障碍明显缓解。
上述处理的小鼠在出生后第30天表现出明显的自闭症样行为。然而，注射芬太尼后一小时注射芬太尼拮抗剂纳洛酮的小鼠没有表现出自闭症样行为。这些结果表明，芬太尼可能导致幼鼠长期自闭行为，这种影响可以被拮抗剂纳洛酮逆转。
ASD发病率高，患者主要表现为语言和社交障碍、行为刻板和焦虑。由于患者在儿童期发病，因此也被称为“星星的孩子”。遗传因素和外界环境因素都可能引起ASD，而外界因素通过表观遗传调控引起的重要基因在脑内的异常表达可能是ASD的主要原因之一。
在这项研究中，进行了动物实验来模拟在幼儿的许多麻醉手术中使用芬太尼(一种阿片类镇痛药)的过程。发现芬太尼可通过激活μ阿片受体，引起幼鼠前扣带皮层(ACC)中N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚单位Grin2b基因启动子区的高甲基化，导致其mRNA和蛋白表达下调，最终导致新生鼠出现长期的自闭症样行为。
此前有研究报道多次全麻手术会导致幼儿长期认知障碍。然而，由于麻醉操作过程中的诸多影响因素，单一麻醉剂对幼儿大脑发育的影响尚不清楚。
这项研究表明，多次芬太尼暴露激活了ACC中的μ阿片受体，导致Grin2b基因高度甲基化，并降低了该区域NMDA受体的蛋白表达，从而导致幼鼠长期的自闭症样行为。
芬太尼是一种常用的镇痛药物，可诱导幼鼠出现自闭行为。日前，同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长沈源教授等团队研究人员的相关研究论文发表在国际著名麻醉学杂志《英国麻醉学杂志》上。
同济医学院博士生盛志浩和助理教授刘启东是本文的合著者。同济医学院博士生、同济大学附属第一妇婴保健院李博士为此研究做出了重要贡献。美国哈佛大学医学院麻省总医院谢教授和沈媛教授是本文的合著者。该研究也得到了同济大学医学院郑家林教授和熊利泽教授的支持。
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