自闭症儿童母体肠道菌群与肠道炎症 {抽动症}
结果显示，感染柠檬酸杆菌小鼠后，MIA-ST子代表现出与MIA子代相似的免疫致敏现象，包括结肠长度明显短于PBS-ST子代，结肠中IL-17A+CD4+T细胞比例明显高于PBS-ST子代。同时，抗IL-17AMIA-ST子代小鼠也表现出与抗IL-17AMIA雌性小鼠相似的免疫致敏消失现象，结肠长度和结肠中IL-17A+CD4+T细胞比例与PBS对照组相比无显著差异。这表明母体免疫激活增强了IL-17A的免疫效应，导致肠道菌群组成发生变化，从而导致子代免疫致敏，即细菌感染引起的肠道炎症易感性增加。
为了进一步探索肠道菌群的作用机制，研究人员将PBS雌性小鼠、MIA雌性小鼠和抗IL-17AMIA雌性小鼠的粪便细菌移植到不育雌性小鼠体内，然后将粪便细菌移植后的不育雄性小鼠与上述雌性小鼠交配。这些后代被称为PBS-ST后代、MIA-ST后代和抗IL-17AMIA-ST后代。然后这些幼鼠感染了鼠柠檬酸杆菌。
研究人员进一步发现，IL-17A在怀孕期间母体小鼠的免疫激活和子代小鼠的免疫致敏之间起着桥梁作用。他们先给孕鼠注射IL-17A的抗体，再给其注射聚肌苷酸，使孕鼠免疫激活，但血清IL-17A失去免疫效果。这只怀孕的小鼠被称为“抗IL-17AMIA雌鼠”。结果发现，子代小鼠的结肠长度和结肠中IL-17A+CD4+T细胞的比例与PBS对照组无显著差异，即免疫致敏现象消失。提示妊娠期免疫激活引起的母体血清IL-17A水平升高可能是子代免疫致敏的原因。
研究人员发现，MIA雌性小鼠肠道菌群的α多样性和β多样性明显低于PBS雌性小鼠，这表明免疫激活会影响雌性小鼠的肠道菌群。为了探索雌性小鼠肠道菌群在母体免疫激活诱导免疫致敏过程中的可能作用，研究人员在无菌小鼠肠道中种植了分段丝状菌(SFB)，该菌可以促进CD4+T细胞分泌IL-17A。这样，IL-17A可以在没有肠道菌群的小鼠肠道中过量表达。在怀孕期间给小鼠注射聚(肌苷酸)以激活其免疫力(或PBS作为对照)。
结果显示，具有单一SFB定植的MIA子代具有社交障碍和刻板行为，但柠檬酸杆菌属小鼠感染没有显著缩短结肠长度和显著增加结肠中IL-17A+CD4+T细胞的比例。说明缺乏肠道菌群的母鼠所生的小鼠在免疫激活后无免疫致敏现象，提示母鼠的肠道菌群在母鼠免疫激活引起的子代免疫致敏过程中起着不可或缺的作用。
这些结果提示，母体免疫激活不仅可以引起小鼠出现ASD症状，而且可以增强对细菌感染引起的肠道炎症的免疫反应，即免疫致敏，引起小鼠肠道的显著病理变化。
聚肌胞酸[聚(I:C)]是一种免疫增强剂。给怀孕的雌性小鼠注射聚肌苷酸可以激活雌性小鼠的免疫反应，并在后代小鼠中引起ASD症状，如社交障碍和刻板行为。目前构建ASD小鼠模型是一种常用的方法。这只ASD小鼠也被称为母体免疫激活后代，或MIA后代。
怀孕期间，因感染等原因引起的免疫激活，在孩子出生后，可能会引起神经发育障碍，即自闭症。同时，免疫激活也会增强母体内IL-17A的免疫效果，影响肠道菌群组成。这两个因素共同作用，会增加孩子出生后CD4+T细胞的染色质开放度，增强孩子的获得性免疫反应功能。当儿童因细菌感染等原因发生肠道炎症时，肠道中IL-17A+CD4+T细胞的比例和血清中IL-17A的水平过度升高，导致炎症反应(即免疫致敏)增强，进而容易出现胃肠道不适等症状。
香蕉柠檬酸杆菌常用于构建小鼠结肠炎和粘膜免疫反应模型。在这项研究中，细菌感染引起的肠道炎症是通过给后代口服该细菌引起的。为了使肠炎表型更加稳定，幼鼠在口服细菌前应先服用甲硝唑，以避免厌氧菌的影响。
这些结果提示，母体免疫激活(包括肠道菌群异常引起的母体免疫激活)可增加子代CD4+T细胞的染色质开放度，导致子代获得性免疫反应功能增强，子代在细菌感染中炎症反应增强。
CD4+T细胞在获得性免疫反应中起重要作用，一些CD4+T细胞可以分泌白细胞介素-17A(IL-17A)，一种促炎细胞因子。感染柠檬酸杆菌鼠后，MIA子代的血清IL-17A水平和结肠中表达IL-17A的CD4+T细胞(IL-17A+CD4+T细胞)比例显著高于PBS子代。
人在胎儿期接触的环境因素对后续健康起着关键作用。流行病学研究表明，各种神经发育障碍、炎症和代谢性疾病的发生和发展都与患者在早期生活中暴露于不良环境有关，如母亲孕期的感染经历、母亲孕期的高脂肪饮食或营养不良等。
自闭症谱系障碍(ASD)是一种儿童神经发育障碍。儿童常伴有免疫紊乱和胃肠不适，但其机制尚不清楚。本研究采用母体免疫激活(MIA)自闭症小鼠模型进行实验，提出了自闭症儿童免疫障碍和胃肠道症状的可能原因，强调了母体肠道菌群在妊娠期的关键作用。
MIA和MIA-ST子代的核心免疫致敏试验显示，结肠中IL-17A+CD4+T细胞比例增加，血清IL-17A水平升高。这一现象表明，细菌感染后这两个后代结肠中CD4+T细胞相关基因的表达水平异常升高，提示这两个母体免疫激活后代的CD4+T细胞在细菌感染前可能存在异常。MIA和MIA-ST幼鼠脾脏和淋巴结中初始CD4+T细胞的高通量测序显示，与增强的获得性免疫应答、染色质修饰和重塑的功能相关的数百个基因高表达。
综上所述，本研究发现，母亲孕期的炎症容易导致后代的免疫系统功能紊乱，使后代在各种因素导致炎症发生时，炎症反应更加强烈。这解释了神经发育障碍患者常伴有各种炎症症状的可能原因，即自闭症患者炎症表现的增加可能是由于其母亲孕期炎症水平较高。本研究还发现，母亲的肠道微生物群与后代的神经系统和免疫系统发育有关，这有助于了解和进一步探讨母亲孕期微生物感染对子女的长期影响。
发现在感染柠檬酸杆菌鼠之前，MIA子代和PBS子代之间没有显著差异。但两者感染柠檬酸杆菌鼠后，MIA后代表现出更明显的肠道病变，其结肠长度明显短于PBS后代。
磷酸盐缓冲盐水(PBS)具有与体液相似的渗透压和pH值。怀孕期间注射PBS不会影响母鼠的后代，因此将它们的后代视为MIA后代的对照组，称为PBS后代。
简介:今年1月，JunR。美国哈佛医学院的Huh团队发现了自闭症儿童经常伴有免疫紊乱和胃肠道症状的可能原因，这是由于母亲在怀孕期间的免疫激活和肠道菌群失调。他们的研究成果发表在《细胞》杂志的子刊《免疫》上。
此外，肠道菌群失调本身也能增强孕妇IL-17A的免疫效果，进而导致儿童免疫致敏和胃肠道不适。
其中，多项研究表明，怀孕期间感染病毒会增加后代患自闭症谱系障碍的风险。值得注意的是，ASD患者常伴有免疫功能障碍和胃肠功能障碍，表现出多种炎症症状，如促炎细胞因子水平升高、淋巴结增生、肠炎等。然而，为什么炎症表现是神经发育障碍的共病症状仍有待探讨。
综上结论，孕期避免感染和炎症，维持健康的肠道菌群，有助于避免因免疫致敏引起的自闭症和长期胃肠道不适。
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