自闭症与肠道菌群有关吗？ [自闭症训练]
随着Krajmalnik-Brown的临床试验逐渐开展，她提醒孩子和家长不要自行进行粪便移植。相反，她说，他们应该与医生讨论改变肠道微生物平衡的选择，如传统的益生菌。她还希望人们不要对这种疗法期望过高。“这可能有助于缓解症状，但我不认为我们真的掌握了一种疗法。”她说。
在为期18周的研究结束时，这些儿童的胃肠道症状下降了80%，并且大多数改善效果在研究结束后持续了两年。两年结束时，测试显示这些孩子患自闭症的几率比实验开始时平均低47%。与此同时，他们肠道菌群的多样性增加了，ASD患儿的肠道细菌数量，如双歧杆菌和Prevost菌，普遍增加。Krajmalnik-Brown表示，这表明这种治疗已经成功且长期地改变了这些儿童的肠道菌群。
给孩子们服用了两个星期的万古霉素来清除原来的细菌。之后，每个人都被移植了大量来自非自闭症捐赠者的肠道微生物——一些通过灌肠，另一些通过细菌强化饮料。这些孩子持续7-8周每天食用一定量的微生物，同时使用抗酸剂中和胃酸，以提高新微生物存活的机会。伊森喝了一种混合了蔓越莓汁的特殊饮料。)
同样，肠道微生物疗法对ASD患者有益的证据也不是片面的。肠道菌群补充能帮助自闭症儿童吗？虽然Krajmalnik-Brown报告了积极的结果，但对其他四项研究的审查并没有得出非常明确的结论——然而，这些早期的研究使用了常见的益生菌，而不是直接来自人类肠道的细菌虽然这些发现不是结论性的，但它们促使研究人员探索肠道菌群和自闭症症状之间的关系，并从零开始测试基于重新种植肠道菌群的ASD疗法。。“人类数据是高度异构的，”克莱恩说。“如果我们以微生物为目标，看看它们是否能影响行为，这真的很有趣，但我们需要更多的整体证据。”
小肠表面的突起——绒毛。资料来源:斯蒂芬妮·舒勒/SPL
虽然这些初步结果看起来令人印象深刻，但作者强调，在他们完成与对照组的大规模试验之前，一切都是不确定的。“虽然我们的实验结果令人欣慰，但并不意味着这种方法适合所有人。”克拉马尼克-布朗说。现在，她的团队正在进行微生物组移植疗法的第二阶段临床试验，这次包括84名ASD成年人，其中一些人将接受安慰剂治疗。该团队也在寻找资金在儿童身上进行类似的实验。即使这些试验成功，在这种疗法应用于临床之前，还需要在未来几年内进行更大规模的三期临床试验。Krajmalnik-Brown的团队希望发现自闭症症状改善背后的生物学机制。
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肠道菌群在社会大脑功能中的作用越来越受到关注，这也导致亚利桑那州立大学的研究团队确定了自闭症儿童的肠道菌群。微生物学家Rosa Krajmalnik-Brown和她的同事招募了18名7-16岁的ASD儿童，其中包括Ethan Loyola。像伊森一样，所有其他孩子都有胃肠道疾病史，包括慢性腹泻、胃痛和便秘。
爱尔兰科克大学的生物化学家约翰·克莱恩是首批研究肠道微生物如何影响社会行为的研究人员之一。2014年，他报告说，无菌小鼠——缺乏典型肠道菌群的小鼠——会避开其他小鼠、新的社交场合和过度修饰[1]。“越来越清楚的是，微生物群涉及行为的许多方面，”克莱恩说。"社交大脑中的一些物质似乎对微生物组的信号很敏感."他和其他科学家提出，存在肠脑轴，肠道微生物可以通过肠脑轴产生影响大脑功能的生物活性化合物。
沙龙说，当研究小组将这两种缺失的代谢产物植入有自闭症样症状的小鼠体内时，“社交互动和重复行为得到了改善。”然而，该研究的数据分析和小样本量也招致了一些批评。一位评论家认为(见go.nature.com/2qbqwy1)，在发现接受ASD患者肠道菌群移植的小鼠声音下降的研究中，只有5名自闭症供体和3名非自闭症供体的肠道菌群参与其中，研究人员做了大量数据分析，最终发现两组小鼠之间的差异——对数据集做的分析越多，就越有可能发现错误的影响。研究小组拒绝回应这些批评，坚持自己的研究成果。
两组老鼠之间的差异具有非凡的生物学意义。"我们在粪便和血清代谢物中发现了一些差异."该研究的合著者吉尔·沙龙说。特别是，接受ASD患者移植的小鼠肠道菌群产生低水平的被认为影响大脑功能的化合物。不仅如此，5-氨基戊酸(5AV)和牛磺酸——两种可以增加大脑中GABA受体活性的代谢产物——也被消除了。GABA是一种参与感觉处理和运动控制的神经递质。已经发现患有ASD的儿童具有异常的GABA系统。
基于上述发现，加州理工学院的研究人员决定将ASD患者体内的微生物移植到小鼠体内。微生物学家Sarkis Mazmanian和他的同事将ASD患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内；与接受非ASD患者肠道菌群移植的小鼠相比，这些小鼠的后代在6周龄时社会化程度更低，发声更少，重复行为更多[6]。
支持这一理论的其他研究表明，当肠道菌群帮助消化食物时，它们会产生大量可以影响思维和行为的副产品。例如，梭菌产生丙酸，这是一种短链脂肪酸，可破坏肠内神经递质的产生。丙酸还会导致大鼠出现类似自闭症的症状，如重复兴趣、异常运动行为和异常社会交往[2]。
伊森·罗耀拉不到一岁的时候，很明显肠道有问题。婴儿时期，为了治疗严重的耳部感染，他吃了几个疗程的抗生素，然后就酸腹泻，有难闻的气味，疼痛之下还会抽筋。1岁的时候，伊桑不会说话，也不再进行眼神交流。不久后，他被诊断出患有自闭症谱系障碍(ASD)。
伊森取得这些进步，是因为他的胃痛消失了？还是新移植的微生物真的改变了他大脑的工作方式？没有人知道确切的答案。然而，伊森的家人赞扬了这项研究。“这项研究是一个分水岭，”他的母亲说。“这完全改变了他的生活。”
ASD会导致各种语言和社交困难；从全球来看，每160名儿童中就有一名患有这种疾病，但治疗进展缓慢得令人沮丧。一些家长一直声称，改变孩子的饮食或给他们服用益生菌可以改善他们的消化问题，缓解他们的行为症状。现在，研究人员表明，肠道菌群不仅有助于消化，还能产生生物活性化合物，有助于协调大脑功能和社会能力的发展。研究表明，自闭症儿童的肠道菌群组成通常与非自闭症儿童不同。在实验室中，如果实验动物缺乏正常的肠道菌群，也会出现类似自闭症的症状。
然而，对于伊森来说，亚利桑那州立大学的研究对他来说确实是一个巨大的转折点。在接受微生物组移植后，他的腹泻和痉挛在几个月内消失了。最神奇的是，他开始对身边的人感兴趣了。早上，他会笑着醒来，大喊“早上好！”他也开始提问，比如“为什么天空是蓝色的？为什么云是白色的？”他的家人说，这些事情以前从未发生过。在社交技能测试中，现年12岁的伊森的得分与非自闭症儿童相同。
缺乏有益的肠道菌群似乎也会影响社交大脑的功能。2017年，Cryan报告称，对于有自闭症样症状的小鼠，当它们的肠道双歧杆菌和Blaut的细菌水平较低时，它们的肠道会产生较少的色氨酸和胆汁酸，这两种物质都是产生血清素所需的化合物[3]。研究发现，自闭症儿童的Verona、Festuca和Prevost水平低于非自闭症儿童[4]。研究人员还观察到，一些ASD患者的血脑屏障异常多孔，这使得一些有毒的细菌副产物进入血液并到达大脑[5]。
随着Ethan年龄的增长，他的消化问题并没有改变。当周围有人或者在陌生的地方，他会感到无所适从。“他用手捂住耳朵，不想待在人群中间，”他的母亲达纳·伍兹说。“真的很难。”后来，伊森的父亲在一家自闭症治疗诊所看到了一本宣传册。在离他们家不远的亚利桑那州立大学，一群科学家正在寻找自闭症儿童，尝试一种实验性疗法——微生物群移植。这种疗法将没有ASD供体的菌群移植到自闭症儿童的肠道中。伊森的父母报名参加了这项研究。
自闭症的核心症状包括沟通困难、社交困难和重复行为。目前，还没有针对这些核心症状的批准药物。Krajmalnik-Brown希望她的团队能够找到这样的药物，但她没有绝对的把握。虽然有研究报道ASD患者的肠道菌群与非ASD患者不同，但没有研究表明肠道微生物会导致人类自闭症。一个主流的假说是，某些微生物可能会加重某些自闭症倾向，但这个观点并没有得到证明。ASD患者的肠道微生物之所以不同，也可能是因为他们有非常特定的饮食偏好。
研究人员希望发现肠道菌群是否在自闭症中发挥作用。
谈到未来的方向，Cryan表示，对科学家来说，继续破译肠道和大脑之间的联系很重要。“我们非常愿意相信健康的肠道意味着健康的大脑，但仍需要数据来证明。”这些数据可以回答是什么让伊森变得更好，其他成千上万的孩子能否像伊森一样得到转机。
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