自闭症风险基因的多因素模型 [抽动症]
虽然已经取得了一些进展，但只确定了少数遗传风险，大多数突变基因的外显率仍然未知，大多数情况下的基因型-表型相关性仍然不清楚。此前，本研究作者报道了中国孤独症临床与遗传资源库1543例孤独症患者定向测序的结果。在这项研究中，研究人员扩大了样本量，以发现新的自闭症风险基因。
4.研究人员确定了带有LGD新突变基因的家庭，发现两名患者携带两种LGD新突变，而且每种新突变都明显过量。使用外显子数据集，研究人员验证了疾病状态与新基因突变数量之间的关系，发现男性和女性自闭症患者与新基因突变数量显著相关，女性患者的新基因突变数量高于男性患者，这与“女性保护模型”一致，即女性患者需要添加更多的突变才能满足自闭症的诊断标准。最后，研究人员测试了基因突变的数量与自闭症表型和癫痫发作的严重程度之间的关系，发现基因突变的数量与自闭症和癫痫发作的严重程度显著正相关。
在这项研究中，研究人员将队列扩大到3120名自闭症患者，收集了这些儿童及其父母的外周血样，并对几个候选基因进行了测序，以便发现新的自闭症风险突变、相关表型和潜在的致病突变。除了在中国人群中发现潜在的新自闭症风险位点，研究人员还报告了具有denovo mutations(DNMs)多个基因的患者，这些基因是在未受影响的父母的基因组中不存在的突变，只在受孕前出现在精子或卵细胞中。此外，研究人员还确定了可能存在基因破坏(LGD)突变(包括无义突变、移码突变和剪接位点突变)的家族，这些突变主要是从新突变的基因中遗传的。
3.对于自闭症风险基因新突变的患者，研究人员将其与他们的表型相关联，发现SCN2A，MECP2，FOXP1，ADNP和ASXL3基因新突变的患者具有明显的精神发育迟滞，发育迟缓和其他并发症，如行为问题，这与早期的基因型-表型相关性分析一致。由于小头症和大头症长期被认为是自闭症的并发症，研究人员还评估了头围和风险基因之间的关系，发现除了CHD8之外，WDFY3、KMT5B和GIGYF2基因LGD突变的患者头围显著增加。相反，DYRK1A、CDKL5和MED13L基因LGD突变患者的头围降低，这与以前的报道一致。
5.研究人员还在已知的自闭症基因中发现了40个LGD突变，其中12个也有新的突变。为了评估致病性LGD突变的父母与其后代自闭症表型之间的关系，研究人员联系了遗传性CHD8和KMT5BLGD突变的家庭，进行临床再评估。结果发现，CHD8LGD突变的父母表现出轻度的自闭症症状，他们的后代表现出严重的认知障碍。
自闭症是一组神经发育障碍，主要表现为社交障碍和重复刻板的行为和兴趣。自闭症儿童常伴有各种障碍，如精神和语言障碍。在亚洲、欧洲和北美的研究发现，自闭症的患病率约为0.12%-2.64%。随着诊断标准的改变，大规模、全基因组和有针对性的测序分析大大加快了研究人员寻找自闭症相关候选基因的速度。近年来，研究人员将几个高危基因与其表型联系起来，如CHD8、ADNP、DYRK1A和POGZ，表明自闭症患者具有临床和遗传异质性。
2.研究人员使用两个统计模型来评估187个基因的新生儿突变，并发现了ZNF292基因，这在早期的研究中没有报道。通过本研究中两个统计模型的验证，该基因被确认为一个新的自闭症风险基因。此外，这项研究还发现了一个重复LGD新突变的新基因RALGAPB和一个早期研究中报道的基因CTNNBP2。
对自闭症/发育迟缓风险基因的遗传性和多重新突变的研究提出了一个多因素模型。2018年发表在Mol自闭症杂志上。
1.研究人员验证了13个具有重复新突变的基因，分别是SCN2A、CHD8、MECP2、ASXL3、DYRK1A、DSCAM、WAC、FOXP1、MED13L、CTTNBP2、ZNF292、TNRC6B和CDKL5。SCN2A基因仍是本研究中突变频率最高的基因，有24个家系的SCN2A基因出现了新的突变。SCN2A基因的错义突变主要定位于离子转运结构域，与突触内钠离子转运功能障碍一致。CHD8是第二常见的突变基因。
这项研究发现了新的自闭症风险基因、突变和基因型-表型关系。在主要与新突变相关的候选基因中，发现了潜在的新突变ZNF292、RALGAPB和CTNNBP2。同时发现，具有两个或两个以上自闭症风险基因的患者表现出更为严重的自闭症表型。这些结果为自闭症风险基因的多因素模型提供了进一步的支持。
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