嵌合基因突变与自闭症症状严重程度的关系 《自闭症》
对近2万人的基因序列分析表明，自闭症患者中约8%的非基因突变只发生在身体的某些细胞中。之前的研究忽略了大部分所谓的“镶嵌突变”。
在排除了6500名对照的基因序列数据库中的突变后，研究人员确定自闭症患者中存在4846个突变，但他们的父母或兄弟姐妹中没有。在这些突变中，他们发现468个突变影响了体内80%或更少的细胞，占突变的7.5%。2014年的研究完全忽略了这些突变中的390个，即83%。
这些发现强调了一个事实，即传统的基因测序方法无法捕捉所有类型的自闭症突变。沃尔什实验室的博士后研究员伊莱恩·林(Elaine Lin)说:“以前的许多研究实际上忽略了这种自闭症的身体风险。”
自闭症患者的镶嵌突变特别容易扰乱杏仁核中高表达的基因。这个大脑区域显示了自闭症患者的结构和功能变化。
显然，这些突变在自闭症中起着重要作用，”宾夕法尼亚大学遗传学教授Maja Bucan说，他没有参与这项研究。
他们发现，自闭症患者的突变往往出现在影响大脑的基因中，而普通人群中很少出现突变。与未受影响的同胞相比，他们也更有可能发生影响胎儿大脑的基因表达突变。
这些发现与SSC数据集的未发表的镶嵌突变分析一致。Auroch的团队在2016年美国人类遗传学学会年会上提交了这项研究，并将其发布在预印本服务器bioRxiv上。使用不同的策略，研究小组发现镶嵌突变导致4-8%的家庭患自闭症的风险。他们还发现了SCN2A的镶嵌突变。
这一发现发表在周一的《自然神经科学》杂志上，进一步证明了镶嵌突变会增加自闭症的风险。这些突变发生在受孕之后；它们发生得越晚，受影响的细胞就越少。
“对我来说，这是这项研究最有趣的方面，”俄勒冈健康和科学大学分子和医学遗传学助理教授布莱恩·奥洛克说。“他们试图定位大脑中这些基因更可能表达的特定区域。”
在2014年发表的两项研究中，研究人员仔细搜索了近4000个家庭的基因序列，以确定自闭症患者的新生儿突变。这些数据来自两个基因数据库:Simons Simplex Collection (SSC)和自闭症测序联盟(ASC)。
作为检查，研究人员用敏感的测序技术重新分析了一些样本。他们证实，大约90%的突变是真正的嵌合体。
镶嵌突变也可能有助于解释为什么一些自闭症患者比其他人有更温和的特征。纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学教授约翰·格雷利没有参与这项研究，他说:“个体之间可能存在多样性的一种方式是细胞或多或少受到嵌合体的影响。”
自闭症患者的一些突变基因在杏仁核中高度表达，杏仁核是大脑中负责情绪和社会功能的区域。
这些研究专注于影响一个人所有细胞的新生儿突变——这种模式表明突变源于父母的卵子或精子。他们排除了大多数镶嵌突变，这种突变很难与测序错误区分开来。
研究人员还研究了基因突变如何影响大脑中的基因表达。他们依靠两个数据库:BrainSpan和1000基因组计划。前者是大脑发育过程中表达的基因图谱，后者是在一般人群中发现的突变目录。
沃尔什和他的同事分析了自闭症基因突变与智商的关系。到目前为止，他们的发现表明，镶嵌突变的影响比影响全身的影响更温和。
研究人员在至少两名孤独患者身上发现了27个镶嵌突变基因。这个列表包括SCN2A，这是自闭症风险最高的基因之一。另一个具有周期性镶嵌突变的基因SMARCA4调节GRIN2B的表达，这也是一个主要的自闭症风险基因。
这项新研究依赖于血液和唾液中的DNA。波士顿儿童医院首席研究员兼遗传学主任克里斯托弗·沃尔什(Christopher Walsh)表示，识别自闭症患者的大脑突变模式可能为研究自闭症的神经基础提供新思路。他说，“这可能有助于我们理解大脑的哪些部分对自闭症真正重要。”
在这项新的研究中，沃尔什和他的同事重新分析了相同的序列，并对此后加入ASC的282个家庭的蛋白质编码区进行了测序。他们使用一种算法来识别突变，但没有丢弃那些只存在于细胞子集的突变。
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