肠道也可以通过免疫途径作用于大脑和肠道。许多研究表明，病原微生物产生的毒素免疫反应和局部炎症反应会增加肠道的通透性，使个体血浆中的IL-1b、IL-6、IL-8、IL-12p40等促炎细胞因子增加，从而激活迷走神经系统调节大脑活动。此外，因怀孕导致免疫功能改变而引发自闭症的案例也不少。已经发现孕妇中的抗胎儿脑自身抗体(母亲产生针对胎儿脑蛋白的特异性自身抗体)在新生儿中起关键作用。孕妇自身免疫性疾病，如抗β2GP1 IgG抗体的抗磷脂综合征(APLS)，抗甲状腺过氧化物酶的甲状腺疾病(TPO，子痫前期和糖尿病的免疫球蛋白抗体(PGDM和GDM)，都是影响胎儿神经系统发育的因素。

因此，研究人员建议:“改善肠道菌群，没有万能的益生菌或益生元(一种促进健康细菌生长的补充剂)，而是需要个体化分析，针对不同的人量身定制不同的方法。”而且由于各种商业益生菌制剂在成分、剂量、生物活性等方面存在很大差异，一种制剂的研究成果并不能推广到所有益生菌制剂。因此，益生菌治疗效果的关键在于所选用的菌种是否适合自闭症儿童，菌种的选择、剂量的确定以及医生菌的添加数量能否发挥其生命活性。因此，需要大量的临床研究来进一步解决ASD的有效菌株类型、菌落数、干预持续时间和最佳干预期等问题。

益生菌干预可以有效调节肠道菌群失调，减少胃肠功能紊乱，还可能通过微生物-肠道-脑轴影响脑功能，促进动物模型和ASD患者积极的行为改变。因此，近年来，用益生菌治疗自闭症儿童的胃肠道症状引起了研究者的关注。来自斯洛伐克的一项研究表明，将含有3种乳酸杆菌、2种双歧杆菌和1种链球菌的益生菌产品给自闭症儿童服用，每天3次，持续4个月。4个月后，自闭症儿童肠道中厚壁菌门明显减少，拟杆菌/厚壁菌门比例恢复，双歧杆菌和脱硫杆菌明显减少，而乳杆菌属细菌相对数量明显增加，胃肠道症状明显缓解。另一项研究表明，在ASD的啮齿动物模型中，Hsiao等人通过使用脆弱类杆菌降低肠道通透性，改变肠道微生物区系的组成，最终减少小鼠的ASD样行为。益生菌/益生元可以规范肠道微生物群，增强动物模型或ASD患者的肠道屏障，缓解ASD样行为。

目前美国有1/5的医生支持ASD儿童服用益生菌，超过2/3的医生在家长给孩子服用益生菌时持肯定态度。益生菌在我们的临床治疗中也有使用，但是在应用的过程中，也发现与已发表的临床研究结果存在一些差异。而且进口益生菌和国产益生菌在成分和产品来源上有很大差异，整体效果与剂量、产品成分、菌种选择、给药途径有很大关联。我们的专家医生将在我们的家长群里进一步与您分享益生菌治疗的探索。

在家里，很多家长也在给孩子使用益生菌，但是使用的时候可能会有一些盲目性。刚听说这种益生菌对自闭症儿童有效，就给孩子买了。至于是否适合自己的孩子，缺乏科学的菌种选择和用量，导致效果不理想。这是因为益生菌的处理在种类、菌种选择、用量、使用期限等方面存在很大差异。而且服用的益生菌并不是想象中的那么容易在肠道内定植。今年10月发表在《自然》杂志上的“人类肠道细菌含有获得性细菌间防御系统”的研究发现，每个人的肠道都有自己的一套混合毒素微生物，它们会“毒害”其他细菌来对付争夺资源的物种。此外，毒素和免疫基因的结合在不同的人类粪便样本中是不同的。

神经发育受内分泌调节和迷走神经的影响，从而影响ASD患者的行为症状。它们之间的相互作用构成了微生物-肠-脑轴(又称细菌-肠-脑轴)。国外学者研究证明，肠道与大脑之间的刺激在腔内产生肠道刺激，通过神经系统传递到大脑，强烈调节大脑活动，包括痛觉感知、免疫反应调节、情绪控制等多种稳态功能。

相反，中枢神经系统还可以通过调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的运动和分泌，改变微生物群的组成和肠道通透性的平衡，通过自主神经系统和神经内分泌系统影响肠道微生物群。GM中枢神经系统的发育与胎儿及出生后同步发育，ASD的时间节点与肠道微生物的发育点相似。如果肠道微生物的紊乱发生在这个阶段，会直接改变GBA的信号传递，从而影响大脑的正常发育，同时增加后期精神疾病的易感性。目前的研究观点支持生命早期肠道微生物的异常发育可能是ASD发病的危险因素。

肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，也是最大的免疫器官。胃肠粘膜包含数百万个神经元，这些神经元构成了肠道的神经系统并调节胃肠功能。因此，肠道被认为是人体的“第二大脑”。人体绝大多数的新陈代谢都是由肠道微生物(GM)完成的，肠道和大脑之间有一个双向交流系统。肠道微生物可以通过它们的代谢产物、免疫功能、精神健康相互交流

但总的来说，益生菌在自闭症治疗中的应用是有前景的。各种研究也证明，经过益生菌干预后，自闭症患者的胃肠功能障碍和ASD症状的严重程度降低，并且作为非药物，相对无风险，因此是一种辅助治疗选择。另外，目前通过调节肠道菌群治疗自闭症的方法有粪菌移植和饮食调节。我们以后会在微信官方账号推出相关的科普文章。

肠道微生物群通过介导代谢物，如短链脂肪酸(SCFA)、酚类化合物和游离氨基酸(FAA)，通过迷走神经途径影响ASD样行为。例如，一些研究发现，自闭症儿童的粪便中含有比对照组更高浓度的SCFAs。SCFA包括乙酸(AA)、丙酸(PPA)、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸，是肠道细菌在碳水化合物发酵后留下的主要产物，但它能对宿主产生一系列有益作用，包括稳定血糖水平、减轻体重和降低结肠癌风险。以丙酸(PPA)为例。PPA是一种由肠道微生物代谢产生的SCFA，主要由梭菌、拟杆菌和脱硫弧菌产生。PPA可以穿过血脑屏障，诱导ASD样行为。Thomas等人证明，将高剂量的PPA分别注入小鼠脑室和大鼠脑室，小鼠出现自闭症症状，而大鼠出现多动、重复行为和异常运动，类似于ASD患者的行为。其他研究表明，PPA可能通过改变一些神经递质，如多巴胺和血清素，导致大鼠的社交障碍。

微生物与大脑交流的方式也可能涉及神经递质。肠道微生物群可产生多种神经活性化合物，如多巴胺(DA)、5-HT、υ-氨基丁酸(υ-GABA)和组胺，激活后可通过迷走神经抑制中枢神经元。5-HT在肠道和大脑中合成，在调节情绪和认知方面起着重要作用。它是ASD的第一个生物标志物，在ASD患者中的含量约为30%。在这项研究中，5-HT转运蛋白(SERT) Ala56被注射到小鼠体内，小鼠表现出高激素，如不规则的交流和重复行为。

研究发现，肠道微生物中的生孢梭菌可以调节胃肠道中5-羟色胺的代谢。Parracho等人揭示了ASD患者体内较高水平的溶组织内阿米巴和梭状芽孢杆菌，其中梭状芽孢杆菌与神经毒素的产生有关，释放的毒素可通过迷走神经传入大脑，抑制中枢神经系统神经递质的释放，引起ASD样行为。过去很少有研究报道ASD患者肠道真菌的变化。文献发现，与对照组相比，ASD患者粪便中酵母菌的检出率较高，其中最常见的是白色念珠菌，这可能与生命早期使用大剂量抗生素有关。白色念珠菌通过代谢产生毒素和氨，使碳水化合物和矿物质的吸收减少，从而引起ASD相关行为。

Parracho等人发现17名患有ASD的儿童接受了植物乳杆菌WCFS1的治疗(剂量:4.5×1010 CFU，每天一次，持续3周)。与安慰剂相比，荧光原位杂交显示肠道乳酸杆菌和肠球菌数量增加，梭状芽孢杆菌明显减少，儿童的行为症状和认知能力得到一定程度的改善。同样，研究发现，在使用益生菌补充剂3个月后，自闭症儿童粪便样本中的双歧杆菌和乳酸杆菌明显增加。已证明婴儿双歧杆菌可提高血浆色氨酸水平，从而增强中枢神经系统中的血清素能传递。已证实ASD患者体内双歧杆菌水平降低，支持其在中枢神经系统发育和功能中的保护作用。此外，22名患有胃肠道问题的ASD儿童接受了2个月的嗜酸乳杆菌治疗。发现便秘、腹泻等症状减轻，执行能力、专注力明显提高。Nah等人用Delpro(含有乳酸杆菌和双歧杆菌混合物的益生菌补充剂)干预ASD患者21天，发现受试者的ATEC评分明显下降，尤其是在健康、生理和行为领域，ASD儿童的腹泻、便秘、胀气和腹痛症状均得到明显改善。

益生菌也可以用来预防和降低自闭症的风险。一项相关研究的随机试验表明，生命早期的益生菌治疗可以降低ASD等神经精神障碍的风险。在生命的前六个月，75名入选儿童被随机分配到益生菌组(鼠李糖乳杆菌GG)或安慰剂组。分别在3周和3、6、12、18、24个月和13岁时通过荧光原位杂交(FISH)和qPCR评估肠道微生物区系，并在13岁时通过确定血型分泌物的类型来间接评估肠道微生物区系。结果显示，安慰剂组有17.1% (6/35)的儿童被诊断为ADHD或ASD，而益生菌组则没有。在2018年的一项最新研究中，Lammert等人指出，母体微生物菌群决定了儿童患自闭症和其他神经发育障碍的风险，可能通过食用益生菌或“粪便移植”来阻断自闭症的发展。这项研究还提供了一种预防自闭症的可能方法，即通过简单改变饮食习惯或服用定制益生菌来维持肠道菌群平衡。