《自然》:发烧会改善自闭症吗？解释来了！ 《关爱自闭症儿童》
导读:很多自闭症儿童的家长发现，孩子在发烧期间社交障碍症状有所改善。这种奇特的现象引起了很多研究者的关注。在过去的15年里，至少有两组大规模调查实了这种情况的存在，但发烧和自闭症之间的具体联系仍然未知。
近日，麻省理工学院的Jun R. Huh和哈佛医学院的Gloria B. Choi共同阐述了自然界中发热缓解自闭症的分子机制。他们发现，发热引起的炎症因子IL-17a抑制了部分自闭症患者异常活跃的初级感觉皮层亚区，从而缓解了社交行为障碍。
首先，研究人员制作了发烧的自闭症动物模型。对于自闭症样小鼠，研究人员采用了两种模型小鼠:
母体免疫激活模型(MIA):给怀孕小鼠注射聚肌胞和聚肌胞酸引起免疫激活，使其后代表现出社交障碍；
自闭症相关基因突变模型:Cntnap25、Fmr16、Shank3等基因突变后，小鼠的社交减少。对于发热，腹腔注射脂多糖(LPS)使体温升高0.5-1.0℃，并伴有炎症。
研究人员观察到，注射LPS 4h导致对照组小鼠体温升高，MIA后代小鼠社交障碍改善，对社交对象产生兴趣，小鼠间的社交行为增多。类似于之前在一些自闭症患者中观察到的情况，这种改善在退烧72小时后消失。但在基因突变的类自闭症模型中，LPS引起的发热并不能改善社交障碍，说明这种现象只发生在自闭症的某些亚型中。
接下来，研究人员探究了发烧中的哪一个因素导致了社交障碍的改善。首先，他们排除了温度升高的参与，因为给MIA模型小鼠注射LPS改善行为并没有引起温度升高；进而用化学遗传学方法抑制视前外侧核GABA能神经元，发现体温仅升高1度而无炎症，对社交障碍无显著影响，提示LPS后MIA后代社交改善可能与炎症有关。
此前，本研究组发现MIA自闭症模型动物初级感觉皮层S1DZ皮层的活动异常增强，抑制该脑区的活动可以显著改善社交障碍。在这个实验中，研究人员在使用LPS诱导发热炎症后，发现MIA模型动物的S1DZ脑区FOS表达低于对照组，表明皮质神经活动减弱，但基因突变模型没有神经和行为变化，这进一步表明炎症可能通过抑制某些亚型自闭症动物的这一脑区的神经活动来改善社会行为。
因此，研究人员开始探索炎症与皮层神经活动之间的关系。他们发现LPS增加了各种模型动物血浆中IFNγ、IL-6和TNF等炎症因子的含量，但细胞因子IL-17a仅在MIA小鼠模型中增加，在基因突变模型中没有变化，这表明IL-17a很可能是造成分离现象的重要解释。前期研究发现IL-17a可以调节感觉反应，其受体在S1DZ脑区有表达。因此，研究人员将IL-17a注射到S1DZ的不同模型中，发现自闭症样行为全部得到改善！
最后，研究人员将IL-17a受体阻断剂注射到MIA模型小鼠的大脑中，发现LPS引起的发热并不能改善社会行为。用多电极阵列记录脑电后，发现LPS引起的S1DZ脑电发射减少也消失了。结果表明S1DZ脑区的IL-17a受体是介导炎症引起的社会行为改善所必需的。
前期，本课题组发现母体内IL-17a的升高可能是胎儿神经发育障碍的重要影响因素。在这篇论文中，研究人员发现，发热诱导的细胞因子IL-17a可以抑制S1DZ脑区的异常活动，可以提高免疫激活等环境诱导的自闭症模型的社会能力，但对其他基因突变模型没有影响。
Michael D. Reed等的研究成果确定了由发热引起的自闭症亚型，并解释了IL-17a细胞因子可以缓解自闭症相关社交障碍行为表型的分子机制。该研究为外周炎症分子参与中枢神经系统调节提供了又一有力据，为临床自闭症治疗和预防开辟了新思路！
原始来源:
Michael D. Reed等IL-17a在神经发育障碍小鼠模型中促进社会性。自然。2019年12月18日。
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