Malhi等人[18]发现，饮食变化也会影响肠道菌群，从而改变社会交往和行为问题。与对照组相比，自闭症儿童吃的水果、蔬菜和蛋白质更少，他们每天摄入的钾、铜、叶酸和钙也更少。ASD患儿口服Omega-3，经过12周的干预，其社交能力明显提高。无麸质和/或无酪蛋白饮食可以通过调整肠道菌群来改善ASD行为问题、生理功能和社会技能[19]。生酮饮食是指高脂肪、低碳水化合物的饮食。给予ASD模型大鼠生酮饮食，可以改变肠道菌群总数，提高社交能力，减少重复行为。Newell等人[20]发现生酮饮食可以降低粪便中肠道菌群的丰度，使ASD尿中的部分细菌正常，提高社交能力。

胃肠道是人体免疫细胞聚集最多的地方。健康的肠道菌群可以通过构建黏膜屏障，维持肠道微生态平衡和内环境稳定，影响机体免疫系统，抵抗外来病原微生物的入侵来保护自身[30]。Takeuchi等人[31]通过GF小鼠和普通小鼠的免疫特性发现，GF小鼠的免疫功能是有缺陷的，正常菌群移植后可以恢复免疫功能。Lutgendorff等人[32]发现，ASD患儿肠道菌群在结构和数量上发生了变化，影响了肠道黏膜免疫反应。在动物ASD模型和人类ASD患者中，肠基底膜Ig G和补体C1q沉积，导致胃肠粘膜细胞紧密连接蛋白减少[33]，胃肠粘膜通透性增加[34]，肠粘膜屏障功能被破坏。当肠道微生态系统失衡，肠道上皮细胞的屏障完整性被破坏时，许多细菌产物、细胞因子和趋化因子从肠道屏障转移到肠系膜淋巴组织，免疫系统被黏膜免疫细胞激活[35]。激活的免疫系统释放的炎症细胞因子，如IL-1β、Il-6、干扰素-γ (IFN-γ)、TNF-α等，可以激活迷走神经，进而调节中枢神经系统的活动和外界行为。此外，IL-1β、Il-6、IFN-γ、TNF-α等细胞因子增多，也可通过血液循环定植于大脑内皮细胞，诱发脑内免疫反应，影响大脑发育，产生异常行为。因此，ASD患儿胃肠道的各种炎症可能是肠道微生物紊乱导致免疫系统失衡的结果。陈宝林等人[36]进一步实，脂多糖诱导的ASD模型增加了小鼠的肠道通透性，以及肠系膜淋巴结和派尔氏集合淋巴结(Peyer & # 39在spatch、PP中，树突状细胞、T细胞和B细胞的比例明显增加，肠上皮淋巴细胞增加，但固有层淋巴细胞减少，免疫细胞比例明显失衡，细胞因子IL-6、IFN-γ和TNF-α增加，IL-10减少。这些结果提示，小鼠ASD样行为、肠道屏障功能下降、免疫细胞比例异常、促炎性T细胞功能增强、抗炎性细胞功能抑制可能导致肠道黏膜免疫紊乱。这可能与ASD的胃肠道菌群失调和胃肠道炎症症状有关。

Petra等[22]发现，ASD患儿肠道菌群中脱硫弧菌属明显增多，是ASD中常见的一个属。通过对ASD患儿兄弟姐妹的调查，发现他们的兄弟姐妹也可能一起携带该属，脱硫弧菌是ASD家族中的常见属，提示该菌在家族中的传播可能与ASD的遗传易感性有关。经脆弱类杆菌治疗后，肠道菌群紊乱得到纠正，ASD样行为明显改善2.1遗传因素肠道菌群与遗传因素的关系可能影响ASD的发生。比如某些宿主的等位基因位点影响肠道菌群，间接调节宿主的健康状况。研究人员通过比较双胞胎和老鼠的品种来衡量肠道菌群的遗传性。虽然很多研究结论不同，但还是提供了很多有价值的信息。在全基因组关联研究中，研究人员发现一些基因可以显著影响肠道菌群。例如，由于5-5-羟色胺(5-HT)转运蛋白基因的突变，自闭症儿童的外周血清素增加，研究人员在小鼠中诱导了这种突变。小鼠不仅表现出类似于ASD的行为，如行为重复、僵硬、缓慢，还表现出肠道菌群失调、便秘等肠道功能障碍[21]。。

肠道菌群通过MGBA影响动物和人类的行为。目前，动物实验通过从无菌动物(GF)中移植微生物，用大剂量广谱抗菌药物干预无特定病原体的动物(SPF)，将特定病原体移植到动物体内，以及饲喂益生菌，与动物行为相关。小鼠肠道菌群结构和数量的变化可以影响小鼠的社会行为。Desbonnet等人[3]通过三箱社会实验观察了GF小鼠的社会能力和社会偏好。结果表明，与正常发育小鼠相比，GF小鼠的社会交往时间减少，呈现ASD样行为表型，且ASD行为表型可被脆弱拟杆菌治疗逆转[4]。

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母体免疫激活(MIA)导致ASD小鼠肠道菌群的变化，尤其是梭菌和类杆菌。用脆弱类杆菌治疗可以降低肠粘膜屏障的通透性，增加紧密连接蛋白的表达，降低白细胞介素(IL)-6等炎性细胞因子的表达。改善肠道炎症环境，阻止有毒物质进入大脑，减少脑内炎症的发生，进而改善ASD小鼠的社会交往、重复刻板印象、知觉异常和焦虑症状[5]。Deije等[6]的研究表明，雌性小鼠产前暴露于丙戊酸钠导致子代肠道菌群结构异常，尤其是厚壁组织和类杆菌数量显著增加，说明肠道菌群结构的改变影响了子代小鼠中枢神经系统的发育，可产生ASD样行为。BTT+TF/J (BTBR)小鼠社会行为减少，刻板行为增加，肠道菌群改变，肠黏膜通透性增加，免疫状态改变。Core等自闭症谱系障碍(ASD)是一组以社交障碍、重复刻板行为和兴趣狭窄为特征的神经发育障碍。ASD的病因仍然未知。目前认为遗传和环境因素共同导致了ASD的发生。近年来，ASD的发病率急剧上升。美国疾病控制和预防中心报告称，0-8岁儿童ASD患病率2012年为1/68，2018年为1/59[1]。除上述核心症状外，ASD还常伴有胃肠功能障碍(如便秘、腹痛、腹泻、呕吐等)。与正常儿童相比，ASD更容易出现胃肠功能障碍[2]。与ASD家族中发育正常的兄弟姐妹相比，ASD的胃肠道症状发生率更高。伴有胃肠道症状的ASD患儿有更明显的社交障碍和行为异常，影响其生活自理和融入社会的能力。胃肠道症状与社会交往障碍和行为异常的相关性可能与“微生物群-肠道-脑轴，MGBA (MGBA)”的作用密切相关。胃肠道和中枢神经系统之间的双向调节称为MGBA作用。轴是一个综合的生理学概念，它整合了胃肠道和中枢神经系统之间所有神经传导、内分泌和免疫信号的传递。
的研究表明，类杆菌和萨特氏菌增加，而Deha ‐ Lo杆菌和示波螺菌减少，可能是BTBR小鼠行为改变、肠道通透性增加和结肠炎状态相关的驱动因素。BTBR小鼠、陕k3B小鼠和VPA小鼠体内路氏乳杆菌水平明显下降，益生菌治疗可以缓解上述小鼠的社会行为异常消化系统症状的共病可能与应激后皮质醇浓度显著相关。在应激状态下激活HPA，导致一系列神经内分泌因子的级联反应，调节应激反应、消化和免疫功能。与发育正常的同龄人相比，自闭症儿童皮质醇分泌增加，社会交往能力下降，焦虑明显，智力低下，适应能力差，语言表达障碍，消化系统症状。ASD儿童HPA轴的激活受IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的调节[37]。应激状态下HAP轴分泌的皮质醇可在肠道免疫系统中发挥重要作用，同时对肠道黏膜通透性也有明显影响，改变了肠道共生菌的构成比例[38]。应激状态下，肠黏膜通透性增加，肥大细胞或紧密连接断裂，导致致病菌进入体内，菌群移位[39]，导致肠道菌群结构和组成发生变化，肠道菌群平衡被打破[40]。Crumeyrolle-Arias等人[41]和Rook等人[42]的研究发现，GF小鼠外周循环中促肾上腺皮质激素和皮质酮的浓度高于SPF小鼠。如果将SPF小鼠的肠道菌群移植到GF小鼠体内，HPA轴的反应部分可以逆转。例如，双歧杆菌治疗后，GF小鼠的HPA轴发生逆转。这些研究表明HPA轴可以影响肠道菌群的平衡，益生菌可以逆转HPA轴对肠道菌群的调节。Ferguson等[43]认为ASD不仅伴有HPA应激后皮质酮表达增加，而且还有肠道菌群失调的胃肠道症状；唾液乳杆菌和乳酸杆菌香肠作为益生菌，可以治疗动物应激后的肠道菌群失调，逆转皮质酮分泌和神经发育异常，增加神经可塑性[44]。。

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本文将根据MGBA的作用，对肠道菌群在ASD中的作用以及ASD的分子表型进行综述。

随着微生物与大脑相互作用研究的深入，越来越多的科学家认识到肠道菌群对自闭症谱系障碍(ASD)儿童大脑和行为的重要性。目前，主要研究集中在探索肠道微生物对ASD的致病机制。肠道微生物群与中枢神经系统的双向调节主要通过调节单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和神经免疫激活来实现。微生物-肠道-大脑轴的失衡会影响行为表型，导致ASD。因此，调节肠道微生物群治疗ASD是未来的研究热点。本文对ASD中肠道微生物组的研究现状进行综述，以期为肠道微生物组对神经心理学的调节找到更多据，从而更好地了解微生物-肠道-脑轴的潜在机制。

丁酸可以合成神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，影响中枢神经系统及其周围的行为。乙酸、丙酸和丁酸可通过BBB进入中枢神经系统参与代谢，特别是对早期大脑发育和细胞信号传递有重要作用[10]。过量的丙酸水平可以产生ASD样的行为变化。Nankova等人[11]的研究表明，丙酸和丁酸通过调节PC12细胞中依赖于c AMP反应元件结合蛋白(CREB)的儿茶酚胺类神经递质参与ASD。总之，肠道菌群和代谢产物与各种ASD模型的行为问题有关，可能在ASD的遗传和环境因素中起着重要的中介作用到目前为止，ASD的病因和发病机制尚不清楚，科学家们从多个方面提出了假说。由于任何单一的假说都无法解释ASD复杂的发病机制，需要涉及遗传学、生物化学、神经内分泌、免疫等多种因素。通过MGBA可以将独立的假说联系起来，更好地解释ASD的病因和发病机制，为ASD的治疗提供新的思路。。

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肠道菌群与ASD的关系，其实是一种治疗ASD的新方法。目前，已有的关于肠道菌群与ASD关系的研究尚不系统。科学家们正在逐步探索肠道菌群对中枢神经系统的影响。随着研究的不断深入，肠道菌群对自闭症谱系障碍的行为、遗传、神经生化和免疫的影响逐渐被揭示。肠道微生物群可能通过调节肠脑轴成为ASD研究的热点之一。相信进一步的深入研究会为肠道菌群与ASD的关系找到更多的据。

肠道菌群代谢产生的脂肪酸、胆汁酸、维生素等产物转移到循环系统，参与调节代谢、免疫调节和中枢神经系统发育等活动。短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物，包括乙酸、PPA、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸等。PPA主要由梭状芽孢杆菌、类杆菌和脱硫菌分解产生，可穿过血脑屏障(BBB)导致ASD样行为。研究表明，向大鼠侧脑室注射PPA可导致大鼠社会行为的改变，这可能是多巴胺、血清素等神经递质对大脑功能的影响所致[9]。

HPA轴对肠道菌群有广泛的影响。目前，患有自闭症的儿童通常

第五神经系统紊乱是ASD的主要神经生化假说。血清5-HT是第一个能识别ASD的生物标志物。5-HT不仅在调节神经元分化、迁移、轴突生长、髓鞘和突触形成中起重要作用，而且对肠道运动、感觉和分泌也有广泛影响[23-24]。肠道细菌在调节肠道5-HT水平中起着重要作用。80%~95%的5-HT受体存在于肠道内，因此血液中5-HT的水平很大程度上反映了肠道嗜铬细胞(EC)分泌的5-HT。约30%的ASD患儿血清5-HT升高[25]，表明ASD患儿血清5-HT水平异常受肠道菌群影响。Fingold [26]发现GF小鼠血清5-TH水平明显低于SPF小鼠，这可能是肠道菌群丢失的直接结果，也可能是代谢产物的次级结果。例如，包括梭菌在内的肠道细菌发酵产生的SCFA可以增加EC细胞中Tphl m RNA的水平，进而增加肠道5-HT的水平，而不改变5-HT重摄取转运蛋白的表达(SERT) [27]。Sjö gren等人[28]的研究表明，ASD模型小鼠肠道菌群失调，尤其是梭状芽孢杆菌和类杆菌。脆弱类杆菌可以调节肠道菌群，改变胃肠通透性的缺陷，调整血清吲哚丙酮酸水平，显著降低肠道内5-TH水平，最终纠正与ASD相关的行为异常。肠道菌群除了对肠道中5-HT的作用外，还可以影响大脑中5-HT的水平，从而影响ASD的行为问题。白志宇等[29]通过腹腔注射肠道代谢产物制作了肠道通透性增加的ASD动物模型。与对照组大鼠相比，实验组大鼠在反应探索和风险回避行为方面存在显著差异，海马、下丘脑和纹状体中5-HT含量显著降低，导致行为异常。ASD患儿5-HT明显升高，提示胃肠道5-HT分泌失衡。如果不能及时利用大量的肠道5-HT，会影响大脑发育，导致下丘脑室旁核催产素减少，杏仁核降钙素相关基因多肽水平升高，导致自闭症儿童社交行为异常和便秘[23]。上述实验表明，肠道菌群可以影响肠道和大脑中5-HT的水平，从而导致ASD的异常行为。MGBA与5-HT的密切关系为ASD的研究提供了新的可能性和新思路。

王等[13]认为，与正常发育对照组相比，ASD患者肠道脱硫菌、拟杆菌和梭菌数量增加。Strati等[14]发现，与正常人相比，ASD中厚壁组织/拟杆菌的比例明显增加，ASD中念珠菌是正常人的2倍。念珠菌可以释放氨和毒素，诱发ASD样行为[15]。鉴于ASD患儿肠道菌群结构异常，许多研究者通过改变肠道菌群来治疗ASD的胃肠道症状及相关行为问题，因此将益生菌作为ASD的综合治疗措施之一。Grossi等人[16]研究了一个患有ASD并发严重认知障碍的10岁男孩，用10种混合益生菌治疗4周，然后随访4个月。结果显示，ASD患儿的胃肠道症状不仅减轻，而且ASD的核心症状也有明显改善。Santocchi等人[17]将100名学龄前ASD儿童分为胃肠组和非胃肠组，分别用益生菌和安慰剂治疗6个月。结果表明，给予益生菌的自闭症儿童不仅改善了肠道症状、社会交往、感知和认知、刻板行为和适应性，而且血清脂多糖、瘦素、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和IL-6均有改变，这表明益生菌可以改善胃肠道和社会交往等行为障碍，还可以治疗异常的分子表型。