摘要:自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍，以社交障碍、重复性刻板行为和狭隘兴趣为特征。病因极其复杂，目前主要集中在遗传和环境因素上。由于发病机制不明，目前还没有有效的治疗方法。随着对ASD研究的深入，发现ASD患儿常见胃肠道疾病和肠道菌群变化。最近的研究表明，肠道神经系统和中枢神经系统之间存在双向的相互作用，称为微生物-肠道-脑轴。肠道菌群通过神经内分泌、神经免疫和肠道神经系统调节大脑功能，进而影响大脑发育和行为。因此，肠道菌群失调可能与ASD的发生有关。本文就肠道细菌在ASD中的应用及相关治疗进展进行综述。

3.1益生菌益生菌被定义为活的微生物，当摄入足量时，会给宿主带来健康益处，如平衡肠道菌群、缓解腹泻症状、乳糖不耐受、调节免疫系统等。Janik等人[18]发现，口服脆弱类杆菌后，肠道通透性和微生物组成的异常以及与ASD相关的行为障碍(交流障碍、焦虑和异常感觉)可以得到纠正。刘等人[19]通过使用核磁共振波谱法提供了使用益生菌处理神经递质浓度的直接据。用鼠李糖乳杆菌JB-1 (L. Rhamnosus，JB-1)处理的小鼠显示，大脑中谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸和氨基丁酸的水平增加，表明益生菌可以通过代谢途径调节大脑活动。

NS)，增加肠道中5-HT的水平，降低肠道中5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的水平。5-HT参与免疫系统的调节。不同浓度的5-HT可以促进/抑制T细胞，影响情绪和识别功能。约30%的ASD患者增加5-HT的神经吸收，减少社交活动，增加刻板重复行为激素，从而改变大脑和行为，还可以分泌神经活性代谢产物进入血液循环，刺激迷走神经对行为产生影响，如传递经络的质量，调节基础基因和蛋清物质的表达。Neueld等[4]发现，与普通小鼠神经元的电生理特性相比，不育小鼠神经元的兴奋性下降，因此认为肠道菌群是神经元正常兴奋性所必需的。Bravo等人[5]发现，长期使用鼠李糖乳杆菌可以降低焦虑和抑郁。最新研究还表明，将粪便移植到无菌小鼠体内后，发现受体小鼠表现出与供体小鼠相似的行为，行为变化不受迷走神经切断和自主神经系统抑制的影响，这表明肠道菌群可以通过其他机制与大脑沟通[6]。。短链脂肪酸是碳水化合物在结肠中微生物发酵的最终产物。在一项临床研究中，在患有ASD的儿童的粪便样本中观察到丙酸，其显著高于对照组[16]。丙酸是由ASD相关梭状芽孢杆菌产生的。和磷属物种。它能穿过肠道屏障和血脑屏障进入中枢神经系统，影响神经递质的释放，抑制缝隙连接，刺激促炎细胞因子的分泌，调节基因表达。一项动物实验发现，向小鼠脑室注射丙酸引起社交障碍和重复行为，增加氧化应激和小胶质细胞的异常激活，这表明丙酸在改变大脑行为方面符合ASD的症状。在无菌小鼠中，还观察到新生小鼠的社会能力低于熟悉小鼠，这表明微生物定植的缺失会导致各种复杂的行为异常[17]。

目前发现肠道菌群可以通过肠道微生物轴影响中枢神经系统，因此改善肠道菌群失调将是今后ASD治疗的重要方向。

由于ASD神经元的表型，ASD患者星形胶质细胞的炎症可能影响神经元和突触的发育。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是一种激素级联信号，它刺激机体在应激状态下释放多种激素来影响多个器官，从而帮助适应环境。肠道菌群可以通过HPA轴影响认知和行为。从下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子，刺激脑垂体分泌促肾上腺皮质激素，诱导糖皮质激素(皮质醇和皮质酮)分泌。暴露于应激时，不育小鼠HPA升高，包括下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的基因表达和蛋白水平升高，皮质和海马脑源性神经营养因子降低，血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮升高。HPA轴的变化与发育和肠道菌群有关。在没有特定病原体菌群的情况下生长的青春期无菌小鼠恢复了HPA信号通路，而对照无菌小鼠继续表现出夸大的应激反应，这表明微生物菌群中的单一菌株可以正向或负向调节HPA轴，微生物群落作为一个整体参与了发育过程中的应激反应粪便微生物-Cota移植(FMT)是将健康人的粪便处理后送入患者肠道，通过重建肠道菌群来治疗胃肠道疾病的方法。t含有近千种肠道细菌，可能有效地重新平衡肠道菌群，从而缓解自闭症儿童的胃肠道症状，改善行为障碍。康等人[20]使用米-CRO生物群转移疗法(MMT)对18名患有胃肠道疾病的ASD儿童(7-16岁)进行了为期18周的治疗。经过10周的MTT治疗和8周的随访，在治疗期间监测儿童的临床反应、肠道菌群和噬菌体双链DNA谱。MMT包括口服万古霉素14天，以确保致病菌被完全抑制。胃酸抑制剂在服用万古霉素后第12天使用，低剂量保持到最后，以增加标准化人体肠道菌群(SHGM)的存活率。第15天，患儿禁食12-24h，清洗肠道，清除大部分残留肠道细菌和万古霉素。在第16天口服或直肠给肠道菌群补充高剂量(2.5× 1012个细胞)SHGM后，每日口服维持剂量(2.5× 109个细胞)至第10周的最后一天。结果显示，患儿胃肠道症状得到改善，胃肠道症状评分量表(GSRS)平均得分下降82%，治疗8周后仍有改善(较基线下降77%)。17例ASD相关症状明显改善，治疗8周后无复发。然而，汽车上的分数下降了22%，8周不治疗后下降了24%。Vineland适应行为量表(VABS-II)显示平均发育年龄增加了1.4岁。社会反应量表(SRS)和自闭症行为ceck list (ABC)的得分也有所提高[20]。。有研究者从415例自闭症患者的粪便中分离出338株酵母菌，其中81.4%为念珠菌。念珠菌释放的氨和毒素会影响应激反应和睡眠人体内70% ~ 80%的免疫细胞聚集在肠道淋巴组织中，发挥防御性免疫功能。正常的免疫系统在大脑的发育和功能中起着重要的作用。当肠道屏障受损或肠道微生态失衡时，可刺激免疫反应，导致外周炎症介质增多。特定的微生物具有不同的作用机制来影响特定的免疫细胞亚群。例如，丝状细菌可以附着到远端小肠的肠细细胞上，并诱导辅助T细细胞17 (Th17)的分化。Th17细胞不仅参与保护肠道免受感染，还参与炎症性疾病的发病机理。小鼠无菌实验表明，基本的神经发育过程受肠道菌群定植的调节，包括神经元分化和存活、髓鞘形成、血脑屏障的形成和完整性、小胶质细胞的发育和成熟、神经递质及其受体的表达和凋亡胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，可引起炎症，影响神经发育。在大脑发育过程中，小胶质细胞活动的缺陷会破坏成熟突触的形成，导致认知和类似行为障碍综上所述，肠道菌群的变化可能与ASD的发生发展有重要关系。目前益生菌治疗儿童ASD的临床研究较少，需要更多的研究。由于ASD的病因复杂，个体差异大，需要增加临床研究的样本量，探索更适合的方法对肠道菌群的修饰。。肠道菌群可以影响小胶质细胞的成熟和功能，不育小鼠的皮质、海马、小脑灰质和白质中未成熟的小胶质细胞数量明显增加人体消化道由990万个肠道细菌组成，参与营养物质、激素和维生素的替代，以及药物和毒素的排除[2]。长期以来，人们认为新生儿出生时消化道是无菌的，肠道内寄生的第一个微生物群来自母亲的阴道、大肠和皮肤。然而，根据Rook等人[2-3]，新生儿在子宫内获得肠道细菌。就像病毒一样，细菌可以通过母体消化道或其他内黏膜进入胚胎的消化道。。ASD患者死亡后，小脑和大脑皮质出现小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活动，脑脊液和大脑皮质的促炎细胞因子水平升高。在大脑中观察到的小胶质细胞的激活可导致局灶性脑炎并破坏正常的突触连接。大脑区域之间的突触丢失和功能连接变化是ASD的第一个发现《精神障碍诊断与统计手册5》(DSM-5)是一种神经发育障碍，以社交障碍、重复刻板行为、兴趣狭窄为特征。患病率逐年上升。根据美国疾病控制和预防中心的调查结果，患病率从1992年的1/500到2007年的1/110和目前的1/68。60% ~ 70%的ASD患儿不能独立生活，没有独立的社会功能需要终身监护。近年来，越来越多的研究发现，肠道菌群对大脑发育起着关键作用，肠道菌群与大脑之间存在着双向的信息交换。肠道菌群可通过微生物群-肠道-脑轴的神经内分泌系统、神经免疫系统和自主神经系统影响脑功能[1]。9% ~ 91%的ASD患儿有腹痛、便秘、腹泻、恶心、腹胀等症状。据报道，功能性和炎性胃肠疾病(GI)表现出高发病率的并发症(94%)和精神疾病，如抑郁或焦虑。因此，肠道菌群可能与神经发育有重要关系。本文就ASD患儿肠道菌群的变化及其影响和相关治疗进展进行综述。肠道菌群与神经发育。人体消化道由990万个肠道细菌组成，参与营养物质、激素和维生素的替代，以及药物和毒素的排除[2]。长期以来，人们认为新生儿出生时消化道是无菌的，肠道内寄生的第一个微生物群来自母亲的阴道、大肠和皮肤。然而，根据Rook等人[2-3]，新生儿在子宫内获得肠道细菌。就像病毒一样，细菌可以通过母体消化道或其他内黏膜进入胚胎的消化道。。Russo等人ASD患儿胃肠屏障通透性增加，导致细菌产物和毒素进入血液，从而激活免疫系统释放炎症细胞因子和迷走神经系统，进而调节中枢神经系统的活动。肠道菌群产生神经活性化合物，如多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、氨基丁酸(GABA)、组胺等，通过迷走神经激活或抑制中枢神经系统。革兰氏阴性菌的细胞壁成分脂多糖(LPS)可以改变小胶质细胞的活性。儿童血清LPS ASD水平高于正常人。它通过受损的肠壁被吸收到血液中，并激活肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(C)发现，与对照神经元相比，ASD患者的星形胶质细胞具有更高水平的促炎细胞因子，并且受到生理损伤。当ASD神经元与星形胶质细胞融合时，ASD神经元的形状和爆发得到改善。然而，当ASD神经元与来自ASD的星形胶质细胞融合时，对照神经元显示。。

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生物相关分子，如脂多糖、细菌脂蛋白和鞭毛蛋白，可以激活多种免疫细胞。这些细胞激活后会产生大量促炎细胞因子，通过血脑屏障进入大脑，作用于神经元和胶质细胞，改变其活性和生理功能。Ricci等[10]发现ASD患儿血清白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-1、白细胞介素-23和肿瘤坏死因子水平明显高于对照组。这些特殊的IgG、IgM、IgA自身抗体与脑组织中的神经抗原结合后，穿过血脑屏障，损伤脑经络，造成横流和社交障碍。

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