值得一提的是，根据同期发表在NEJM上的一篇通讯:早在2016年，OpenBiome粪便库就已经开始筛选其捐赠者中对超广谱β-内酰胺类抗生素耐药的细菌。

7天后，患者报告了不良反应，并开始发烧(38.9℃)和咳嗽。服用左氧氟沙星2天无好转，住院诊断为菌血症。经过14天的抗生素治疗(包括住院和出院)，情况逐渐稳定。

粪便标本平板培养后，在6例患者中发现超广谱β-内酰胺类耐药菌，而在另外6例患者中未发现。

首先，我们要理性对待这两个案例，认真对待。它们的发生有一定的偶然性，但也有一定的必然性。在免疫功能低下的人群中，使用活微生物疗法，甚至是传统上被认为非常安全的益生菌疗法，都有可能产生一定的感染风险。

在这样的情况下，毅然进行了粪菌移植。这使得患者在致病性大肠杆菌进入血液后完全没有抵抗力，他血液中的中性粒细胞数量实际为零。

这么长的文章，真诚地汇集了我们所能想到的最客观、最冷静、最理性的思考。希望这篇文章能帮助更多的人了解粪菌移植，不仅是好处，还有风险。只有这样，才能推动我国肠道菌群的研究和相关医疗、食品行业的安全健康发展，最终造福国人。

在以往的实践中，粪菌移植并没有严重副作用的报道，但这次耐药大肠杆菌引起的菌血症，尤其是患者最终死亡，是医学事实，提醒人们在临床上要小心。

在NEJM发表的论文中，没有披露第二名患者的粪便细菌移植时间，但有理由相信它发生在FDA公告之后。

除了上述两位患者，捐献者的粪菌胶囊还被其他12位患者服用了16次，目的都是为了治疗艰难梭菌感染。12名患者均未报告副作用。

但OpenBiome检测了15317份志愿者的粪便样本(由于初筛和复筛，实际参与人数少于此值(571人))，未发现具有广谱β-内酰胺酶的耐药菌。

【主编推荐】2019年6月13日，由于两例粪菌移植引起的耐药菌血症，FDA发布安全警告，并开始对相关临床试验进行强制审查，引起了粪菌移植作为一种新疗法的巨大争论。三个多月过去了，NEJM杂志今天发表了三篇论文，其中一篇来自这两位患者的医生团队，披露了事件的一些细节。此外，他们还进一步讨论了粪菌移植的安全措施，并特别指出了供体筛选的重要性。同期发表的另外两篇评论文章解读见此(@gaoch)。

第三，医疗总是需要在风险和收益之间寻找平衡。所以，虽然出现了严重副作用的案例，但我个人还是看好粪菌移植技术的发展。肠道菌群研究的快速发展充分表明，恢复健康平衡的生态系统可以带来健康益处。对于肠道微生态严重受损的患者，粪菌移植(当然是在更严格的安全性评估和操作下的移植)也将是临床的重要选择。

问题发生后，在供体中检测出耐药大肠杆菌，与两例患者体内分离出的微生物相同。

爽朗研究院院长蓝灿辉，“爽朗先生”和爽朗研究院首席科学家李博士分别对此事件的评论如下。

对此，Martin J Blaser教授在同期分发的一篇评论中提到，随着粪菌移植病例的增多，会暴露出更多的风险。

在取得良好疗效的同时，未出现由FMT直接引起的严重不良事件。

1.对于供体:虽然这项研究显示供体已经通过了一系列的评估测试，但是并没有透露供体的其他信息，比如年龄和平时的其他身体状况。我们要知道，在美国的供体筛选项目中，年龄跨度非常大，比如这些研究中使用的18-50岁。

然后对粪便样本进行检测，发现超广谱β-内酰胺类耐药菌已经从粪便中消失。

如果对第二名患者服用的胶囊进行了超广谱β-内酰胺酶活性测试，或许这场悲剧就可以避免。

一方面，长期安全性数据仍在积累；另一方面，人们对肠道菌群的奥秘还知之甚少。人体肠道菌群中有哪些潜在的有害微生物？它们在什么情况下会致病？移植的菌群在不同人体内会有怎样的变化，对人体的新陈代谢、免疫力、神经系统有什么影响？目前我们对肠道菌群的了解可能只是沧海一粟，还有很多问题需要科学家来解答。

这件事从2019年6月开始在全球范围内被充分讨论后，很多人都很焦虑。为消除社会恐慌，中国细菌移植平台自2019年8月起实时公布不良事件汇总数据。

目前，仅在美国，每年至少有1万例粪菌移植。与此同时，约有300个临床试验在ClinicalTrials.gov注册，如果加上其他注册系统，甚至更多。这些试验旨在检查粪便细菌移植在各种感染、代谢、免疫、神经系统疾病和癌症中的有效性。

现在回想起来，第二个病人，也就是去世的那个病人参与的临床实验，有点莫名其妙，或者说太超前了。

2人粪菌移植后感染超广谱β-内酰胺类耐药大肠杆菌，导致严重菌血症。1例患者，69岁男性肝硬化患者，参与了粪菌移植治疗难治性肝性脑病的临床研究。他的菌血症被治愈并出院。另一位是患有骨髓增生异常综合征的73岁男性。他在异基因干细胞移植前两次服用粪菌胶囊，后死于严重菌血症。两个人和粪便供体中含有的大肠杆菌鉴定为血清型O25:H4，两者之间没有或仅有一个SNP位点差异，应该是同一来源。

业内人士需要仔细了解和分析案件细节，知道自己的产品研发、生产和应用是否存在缺陷，将风险控制在最低限度；还要与医疗机构、医生、保险公司紧密合作，优化知情同意、紧急救援、医疗保险等细节，全面降低操作风险。

2019年1月，FDA开始要求在粪菌移植供体中筛选具有超广谱β-内酰胺酶活性的微生物。第一例患者接受粪菌移植时，是2019年3月。

在生命科学和医疗健康的任何领域，都不会只有好消息。在对疾病的认知和治疗的道路上，人类总会夹杂着兴奋和失望，成功和失败，治愈和死亡。我们不能因为粪菌移植“神奇”而放松警惕，更不需要因为反面案例而放弃对新事物的不断探索。

另一名患者是患有骨髓增生异常综合征的73岁男性。

两个患者和粪便供体所含的大肠杆菌为血清型O25:H4，经测序两者无或仅有一个SNP位点差异，应来自同一来源。

【主编推荐】鉴于粪便细菌移植(FMT)在临床上可能存在的风险，Martin J Blaser在《NEJM》杂志上发表了一篇综述文章，介绍了FMT在美国的发展情况，建议在不退缩的同时要注意风险。一方面，我们应该进行更深入的供体筛选，另一方面，我们应该寻找FMT的改进和替代疗法。NEJM同期发表的另外两篇相关文章解读见此(@gaoch)。

粪便细菌移植是医学发展的新领域。它被选为世界十大医学突破之一，但它不是万能疗法。

正如墨菲定律告诉我们的，该发生的总会发生。我们不必对此感到恐慌。现在的关键是合理评估粪菌移植可能带来的收益和风险，再决定是否进行粪菌移植。

患者正在准备异基因造血干细胞移植，已经服用了大量的免疫抑制药物。在实施干细胞移植前，我服用了两次粪胶囊，分别是造血干细胞移植前4天和3天。

对于中年以上的人来说，应该说身体的免疫状态比青少年更容易感染致病菌。所以在fmtBank的筛选方案中，我们通常会选择中小学生、大专生等年轻人。

2019年3、4月，患者在3周内口服15粒粪菌胶囊。

2.针对受体:两个患者都处于免疫低下状态，很大程度上存在机会性感染的可能。另外，我注意到美国有两位患者的不良事件发生相对延迟，与大多数不良事件的发生规律不同。而且，他们在此期间服用的其他药物也可能在机体的人工免疫状态损伤中发挥了重要作用。

首先，我们来回顾一下事件。

在中国，中国粪便细菌库对除艰难梭菌感染以外的其他疾病的治疗有着世界上最大的样本研究。中国粪便细菌库曾支持使用FMT治疗造血干细胞移植后的肠道并发症:

在还原事件真相，表示惋惜的同时，我们也深切感受到粪菌移植任重道远。但在爽朗研究院的内部讨论中，大家都看好粪菌移植的疗效和前景。

但这也需要大量实验数据的积累，以及生态学、数学建模等跨学科概念和技术的应用，不是一朝一夕可以实现的。

这些案例说明，正常情况下，人体对粪菌移植中存在的耐药菌有一定程度的抵抗力。

马丁·布拉瑟教授也表示，捐献者筛选有利于降低风险，但同时也要拓宽思路，寻找其他可能性。

因为移植的需要，他服用了大量的免疫抑制剂，以避免HLA不相合的造血干细胞不可避免的排斥反应，所以他的身体对细菌感染的抵抗力可以说是相当弱的。在这样的实验中，风险和收益显然不对等。

近年来发现，许多疾病都与肠道菌群失调有关，不仅包括肠道相关疾病，还包括代谢、免疫、神经系统疾病和癌症。

肠道微生态失衡可导致多种疾病，FMT对艰难梭菌感染有较好的疗效。目前，正在进行数百项临床试验，以确定FMT在各种感染、代谢、免疫、神经系统疾病和癌症中的疗效；两名患者的案例表明，FMT可能存在只能事后才能确定的风险，改善供体筛选肯定会降低已知风险；然而，FMT本身非常复杂，包括细菌、真菌、病毒等成分，因此可能很难确定具体的风险源。因此，应重视靶向益生菌组合或益生元的研发，并考虑噬菌体疗法的可行性。

最后，通过更多粪菌移植案例的积累，尤其是足够大数据的产生，人类将会在复杂的粪菌中找出精确的作用机制，特别是可以根据不同患者的具体情况，采取更加精确的应对方法。所以我也看好人工组合菌株、靶向低聚糖、噬菌体、新型抗生素、特定饮食干预等应用前景。但需要指出的是，只有基于充分有效的数据积累和分析的应用才是最有前景的。

1例患者，69岁男性，丙型肝炎病毒所致肝硬化，参与了粪菌移植治疗难治性肝性脑病的临床研究。

根据这两个特殊病例的报道，明粪石移植存在风险，需要关注严重不良事件的风险。有几点需要说明。

5.对于行业来说:这次事件后，FMT的一些临床试验被FDA叫停。然而，FMT对复发性艰难梭菌感染的治疗仍照常进行。无论是在美国还是中国，都是按照各自独立的健康管理政策进行的，FMT的管理也是一样。

由于FMT可以帮助恢复紊乱的肠道菌群，而肠道菌群是许多难治性疾病的潜在致病因素之一，因此有大量的临床试验来探索FMT是否可以用于改善或辅助治疗功能性胃肠疾病、自闭症甚至癌症等缺乏有效治疗的疾病，许多研究都在试图规范和优化FMT。

在这个实验中，研究人员收集了18-50岁的健康志愿者(18.5 <身体质量指数< 25.0)的粪便样本。在储存、搅拌、过滤和离心后，将这些样品重新悬浮在含有40%甘油的生理盐水中。然后用两层耐酸羟丙甲纤维素包裹，制成口服胶囊，保存于-80℃备用(不超过9个月)。

在现有条件下，FMT在一些疾病的治疗上有独特的优势，但也存在一些不可预知的风险。但可以预见的是，随着肠道菌群研究和临床实践的深入，FMT将会更加完善，其风险也将更加可控。在新疗法到来之前，FMT仍将是挽救许多患者生命的有效手段。

学术界对FMT的风险有一个明确的共识:短期安全性高，但长期潜在风险仍需进一步研究。

其次，科学机制可以解释必然性，但在医疗技术发展初期，死亡案例容易被放大和过度解读，引起医生、患者乃至普通大众的恐慌，需要不同的参与者认真对待，谨慎应对，积极优化。

比如可以开发由几种简单微生物组成的复合制剂，代替复杂的粪便材料进行粪菌移植；或者开发一些益生元诱导肠道菌群结构变化，帮助重建肠道微生态平衡；此外，还应考虑使用噬菌体等替代品，开发专门针对艰难梭菌的窄谱药物。

异基因造血干细胞输注第5天(即服用粪菌胶囊后第8天)，开始出现发热(39.7℃)、畏寒、意识不清的症状。血检发现中性粒细胞绝对数为0/L，随后被送进ICU抢救，2天后因严重菌血症死亡。

总之，数据表明，方法学决定了临床结果。虽然发生了如此严重的不良事件，但在粪菌移植治疗疾病的整个过程中，整体安全性非常好。对此你不必过于恐慌。

因此，学术界很多专家倾向于采用风险更可控的菌群干预法，最终取代FMT。比如特定的复合微生物制剂、针对特定微生物的饮食干预和噬菌体治疗等。，可以通过精确调控整个菌群生态系统中的几个关键物种，达到恢复菌群平衡的目的。

2019年1月，FDA开始要求在粪菌移植供体中筛查具有超广谱β-内酰胺酶活性的微生物、诺如病毒、腺病毒、人T淋巴细胞I/II型病毒抗体。但患者使用的胶囊是2018年11月生产的，没有进行这项检测。

既然肠道菌群失调会引起多种疾病，恢复肠道菌群平衡当然有望治疗一些疾病。因此，粪菌移植作为一种新的治疗方法开始在这些疾病的治疗中发挥作用。

粪菌移植(FMT)在中医中早有记载，中国在这方面可以说是“先行者”。但对于现代医学来说，还是一个比较新的治疗方法，就是在基础研究和临床上摸着石头过河。

笔者认为是由于我们对肠道菌群的微生态机制认识不清，缺乏针对性的控制措施。未来，随着我们进一步揭示肠道菌群、饮食和宿主之间复杂相互作用的生态机制，我们或许有一天能够借助几种疗效确切的药物甚至食物，达到治疗疾病的目的。

可见这两位患者的粪菌移植风险是相当高的。可以说，“这两个病人和他们的医生有点太大胆了，或者说FDA之前对粪菌移植的监管太松了。”

这两位患者参与粪菌移植的临床实验，并不是为了治疗艰难梭菌感染等众所周知的适应症，而是为了揭示粪菌移植在一些疑难杂症中可能的治疗效果，试图扩大粪菌移植的适应症。

10月31日，NEJM杂志发表了三篇论文，进一步披露了事件的一些细节，并讨论了供体筛选的方式以及如何提高粪菌移植的安全性。当天，我们将这三篇论文的小科普进行了整理和分发。今天，我们将对这一事件进行更深层次的挖掘和解读。

粪便细菌移植已用于许多临床实验，以缓解溃疡性结肠炎和艰难梭菌感染等症状。这就让人想到利用粪便细菌移植来治疗其他与肠道菌群相关的疾病。

人们对FMT的风险认识和优化恐怕还有很长的路要走。

2019年6月13日，因两例粪菌移植导致的耐药菌血症，FDA发布安全警告，开始对相关临床试验进行强制审查。

可惜他们用的粪菌胶囊是2018年底配制的，当时没有纳入强制检测范围。

3.针对途径:选择的给药途径是口服，可能在某种程度上不如结肠途径安全。对于一些有特定风险的疾病，根据我们的研究数据，结肠途径，如内镜下肠管植入术，相对更安全。

粪菌移植的材料极其复杂，包括真菌、原虫、病毒、细胞因子和代谢产物。确定其中哪些是有益的，哪些是有害的，目前还是一个不可能完成的任务。

如果做一件事有两种或两种以上的方式，其中一种会导致灾难，一定会有人做出这种选择。

而就在这时候，该来的终究还是来了。第一例患者是在参加了粪菌移植治疗神经病理性脑病的实验后感染的，第二例患者是因为一项监测粪菌移植对异基因造血干细胞移植可能影响的临床试验而加入的。

借此机会，我们特别邀请了我国粪便细菌移植领域的著名专家，中国粪便细菌库的主要负责人，南医大二附院张发明教授进行点评。他从五个角度全面阐述了自己的观点，并介绍了中国粪便细菌库在供体筛选、喂养途径、溯源以及临床实验的一些新进展等方面的经验。

4.追根溯源:这个案例充分说明，不良事件发生时，追根溯源非常重要。我们一直呼吁全世界的论文至少保存2年，我们要求自己做到。这件事给我们整个行业敲响了警钟，希望各位同行朋友关注。

目前临床研究表明，FMT对治疗复发性艰难梭菌感染非常有效，对炎症性肠病也有一定作用。