自闭症谱系障碍的遗传学研究进展 {自闭症儿童康复中心}
突变是指DNA序列中单个碱基的改变或长度小于1000个碱基对(kb)的DNA片段的缺失或插入，可能导致基因编码蛋白的结构或功能异常。目前国际上广泛应用测序技术研究分析罕见突变，发现大量可能与自闭症相关的基因和突变位点。然而，这些突变基因的功能及其在自闭症中的作用需要进一步研究。功能研究通过在细胞或小鼠等动物体内表达突变基因，可以观察其对神经系统结构和功能的影响，探讨其在神经系统和疾病中的生物学机制。以近年来备受关注的支架蛋白SHANK3基因为例，研究人员在细胞和小鼠中表达自闭症患者携带的SHANK3基因突变，发现小鼠具有类似自闭症的异常表型，如社交障碍和刻板行为。进一步研究发现，该基因可能与一些重要的神经系统功能(如囊泡释放和突触发育等)有关。)，为了解自闭症的病理机制和寻找潜在的药物治疗靶点提供了重要线索。
父母和子女有一定的相似性，这种现象就是遗传。传承的相对稳定是生命代代相传的保障。遗传物质以脱氧核苷酸(DNA)为基础，是由A、T、G、C四个核苷酸组成的长链结构，其中直接携带遗传信息的片段称为基因。不同个体的DNA并不完全一致，这使得他们在形态、生理、行为、习惯等方面都有所不同。这就是变异现象。一些变异可能与特定的表型有关。研究这些变异与表型之间的关系，可以为理解复杂疾病的病因和发病机制提供线索。
前期研究发现自闭症患者存在大量可遗传变异，主要包括单核苷酸多态性、罕见突变和拷贝数变异。单核苷酸多态性是指群体中DNA某一位置的核苷酸可以是A、T、G、C的多种类型(一般为两种类型)，任何一个核苷酸出现的频率都在1%以上。单核苷酸多态性(SNP)是人类最常见的遗传变异，约占自闭症遗传风险的15%-50%。目前遗传学主要采用关联研究方法筛查自闭症相关的单核苷酸多态性，包括候选基因关联研究和近年来逐渐发展起来的全基因组关联研究。候选基因策略是研究候选基因与可能增加自闭症风险的疾病之间的关系。它能全面探索基因，更经济有效。基于候选基因策略的关联研究发现，许多与中枢神经系统发育和功能相关的基因可能与自闭症相关。部分基因已经在不同的研究和/或人群中进行了测试，如GABRB3、GABRA5、CACNA1C、CACNA1G、CNTNAP2、OXTR、RELN、EN2和SHANK3。全基因组关联研究高通量基因分型技术用于分析基因组中数十万甚至数百万个单核苷酸多态性位点与疾病之间的关联，寻找与自闭症相关的基因和遗传位点。在过去，自闭症全基因组关联研究发现，位于MACROD2和KMT2E基因中的多个单核苷酸多态性可能与自闭症的发病有关。但上述自闭症相关位点是否为自闭症风险位点，还需要进一步研究和检验。
拷贝数变异是指从数千个碱基对(kb)到数百万个碱基对(Mb)的DNA片段的缺失、插入或重复，是人类基因组中常见的亚微观变异。在一项涉及多个国家270个个体的研究中，发现了1447个拷贝数变异区域，覆盖360Mb，约占人类基因组总长度的12%。随着科技的发展，越来越多的拷贝数变异被发现与自闭症的发病机制有关。以往的研究发现，约10%的ASD患者存在拷贝数变异，约占ASD已知突变总数的1.28%。在人体所有23对染色体上都发现了可能与自闭症有关的拷贝数变异，其中染色体16p11.2和15q11.2-q13.3贡献较大。发现ASD患者染色体16p11.2缺失/重复的风险比健康人高100倍，而约1%的ASD患者携带染色体15q11-q13的病理性重排。
自闭症谱系障碍性疾病(ASD)是一组神经发育性疾病，以持续的社会交往缺陷和重复、有限的行为模式为特征，通常发生在3岁之前。自闭症是ASD最典型的类型，其病因和发病机制非常复杂，并不完全清楚。目前医学界普遍认为自闭症的主要病因与遗传因素有关，其贡献约为80%-90%。
上述遗传学研究结果提示，自闭症是一种非常复杂的神经发育疾病，具有很高的遗传度和异质性。尽管先前的研究发现多种遗传变异可能与自闭症有关，但这些易感基因和遗传变异的功能及其在自闭症中的作用机制尚不完全清楚。我们将继续努力筛选自闭症风险基因，探索自闭症的遗传原因和病理过程，为寻找潜在的诊断和治疗靶点提供更有利的线索。
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